α-1차단제 장기간 복용과 파킨슨병 발병위험 사이의 연관성

Association of Glycolysis-Enhancing α-1 Blockers with Risk of Developing Parkinson Disease 

Simmering JE, Welsh MJ, Liu L, Narayanan NS, Pottegard A 

JAMA Neurol. 2021;78(4):407-413. doi:10.1001/jamaneurol.2020.5157 

서론 

파킨슨병은 지속적으로 악화되는 신경퇴행성 질 환으로, 전세계에서 1억명 이상의 환자가 있을 것 으로 추정된다. 파킨슨병의 발병 기전은 정확하게 알려져 있지 않으며 여러 가지 병인이 작용할 것 으로 예상된다. 그 중 에너지 대사의 이상은 이전 부터 파킨슨병의 발생과 연관될 것으로 예상되어 이를 개선하는 약제가 파킨슨병을 예방하는데 효 과가 있을 것이라고 추측되는 추세이다. Terazosin은 포도당 분해에서 ATP를 생산하는 첫 번째 효소인 phosphoglycerate kinase 1(이하 PKG1)에 결합하여 그 활성을 증가시킨다. 이 약제는 뇌혈류장벽(blood brain barrier)을 건너 갈 수 있고, 뇌에서도 세포 내 ATP 생산을 증가시 킨다. 파킨슨병 동물모형에서도 terazosin이 신경 세포 소실을 둔화시키거나 예방해주는 효과를 보 였다. Doxazosin, alfuzosin은 terazosin과 동일 하게 PKG1에 결합하는 부위를 갖고 있으며, 역시 파킨슨병 모형에서 신경세포의 손상을 보호해주 는 효과를 보였다. 그러나 전립선비대증에 흔하게 처방되는 또 다른 약제인 tamsulosin은 이러한 구조가 없고, 따라서 파킨슨병 모형에서 다른 약 제와 같은 효과는 없었다. 저자들은 이 점에 주목 하여, tamsulosin을 복용하는 사람들을 대조군으 로 설정하였다. 저자들은 이전에 파킨슨병 환자들 중 terazosin, alfuzosin, doxazosin을 복용하는 사람들과 tamsulosin을 복용하는 사람들을 비교하여, terazosin 등을 복용하는 환자군의 질환이 더 천천 히 진행한다는 것을 보고한 바 있다. 파킨슨병에서 에너지 대사가 떨어진다는 것을 감 안하면 이 약제들이 파킨슨병을 예방해주는 효과 도 있다고 예상할 수 있다. 저자들은 이에 미국과 덴마크의 의료보험 데이터베이스를 조사하여, α 1 차단제를 복용하는 사람에서 파킨슨병의 위험도 를 비교하였다. 

연구방법 

피험자와 그 분류 저자들은 2종류의 의료보험 자료를 조사하였다.

첫째는 덴마크의 의료보험 자료로, 이는 Danish National Prescription Registry, Danish National Patient Registry, Danish Civil Registration System 세 가지로 구성되어 있다. 덴마크 측 자료는 1996년 1월부터 2017년 12월까 지 조사되었다. 미국 쪽 자료는 Truven Health Analytics MarketScan 데이터베이스에서 2001 년 1월-2017년 12월까지의 자료를 조사하였다. 세계보건기구의 해부-치료-화학적 분류 (anatomical therapeutic chemical, 이하 ATC) 코드에 따라 약제에 노출된 사람과 그렇지 않은 사람을 구분하였다. Terazosin, doxazosin, alfuzosin, tamsolusin 을 처방받은 사람들은 해당 약제의 사용자로 정의 하였다. 약제를 복용한지 1년 또는 그 이내에 파 킨슨병이 발병한 사람은 제외하였으며, 처방받은 사람들의 절대 다수가 남자였기 때문에, 여성의 자료는 제외하였다. 전립선 비대증과 파킨슨병 모 두 노인성 질환이므로 투약을 40세 이전에 시작 한 사람은 연구에서 제외되었다. 그 밖에, 1년에 처방을 1회만 받은 사람은 투약을 지속적으로 하지 않았을 가능성이 있어 연구에서 제외되었다. 약제를 새로 처방받은 사람들만 연구 에 포함하기 위해서, 저자들은 α1-차단제를 복용 하기 전의 투약 내역 역시 조사하였다. 덴마크 데이터베이스에서는 12개월, 미국 자료에 서는 24개월 동안 α1-차단제를 처방받지 않은 사 람들이 연구에 포함되었다. 연구에서 관찰하는 주된 결과(primary outcome) 는 관찰기간 동안 파킨슨병이 발병하는 것으로, 진단명에 파킨슨병이 들어가거나 레보도파 또는 다른 항파킨슨약물이 처방될 경우 파킨슨병이 발 생한 것으로 정의했다. 

성향점수매칭(Propensity score matching) 

앞 서 언 급 했 듯 이 , 저 자 들 은 t e r a z o s i n , doxazos in, a lfuzos in을 복용한 사람들과 tamsulosin을 복용한 사람들을 구분하여 파킨슨 병의 위험도를 비교하였다. 양 군에서 약제 복용 외에 다른 요인들을 최대한 비슷하게 구성하기 위 해, 성향점수 매칭(propensity score matching) 을 시행하였다. 

결과 

덴마크 자료에서는 52,365명(평균 67.9 [10.4] 세)이, 미국 데이터베이스에서는 94,883명(평균 63.8[11.1]세)의 자료를 포함하였다. 덴마크 코호트에서는 terazosin, doxazosin, alfuzosin 투여군에서 798명(1,000명 당 2.6명)의 파킨슨병 환자가 발생하였고, tamsulosin 투여군 쪽에서 939명(1,000명 당 2.9명)의 환자가 발생하 였다. 미국 코호트에서는 terazosin 등을 투약받은 경우 862명(1,000명 당 2.4명)이, tamsulosin 투여 군은 1,368명(1,000명 당 3.81명)이 발병하였다. 두 코호트에서 환자군을 포함하고 제외한 기준이 조 금씩 다르기 때문에 두 코호트를 직접 비교하지는 못했다. Cox 비례위험도 회귀분석에서, terazosin 등의 위험비는 덴마크 코호트에서 0.88, 미국 코호트 에서는 0.63으로 계산되어, terazosin 등을 복용 할 경우 tamsoulsin을 복용한 경우보다 파킨슨병 의 위험도가 12-37% 감소할 것으로 예상되었다 

<그림 1>.

그림 1. 덴마크와 미국 코호트의 파킨슨병 발병률 

Figure 1. Cumulative incidence of Parkinson disease in the Danish and Truven cohorts. Kaplan-Meier plots of Danish nationwide health registries (A) and Truven Health Analytics MarketScan database (B). Shaded regions = 95% CIs. 

그림 2. 덴마크와 미국 코호트의 약물용량과 파킨슨병간 연관성 

Figure 2. Estimated hazard ratio by cumulative number of defined daily doses. Estimated hazard of developing Parkinson disease among those in the Danish nationwide health registries (A) and the Truven Health Analytics MarketScan database (B). Values = hazard ratios, error bar = 95% CI. 

이어 용량별로 나누어 비교했을 때, 양측 코호트에 서 모두 terazosin 등의 용량이 올라갈수록 파킨슨 병의 위험도가 감소하는 것으로 나타났다. 저용량으로 복용한 군에서 terazosin 등의 파킨슨 병 위험도는 0.98이었던 반면, 고용량으로 장기간 복용한 사람들은 위험비가 0.79로 더 낮았다. 이는 미국 코호트에서도 마찬가지로, 저용량에서는 위험 비 0.70이었으나, 고용량에서는 0.46으로 크게 줄 어들었다<그림 2>.

고찰 

이 연구에서 terazos in, doxazos in, 또는 alfuzosin을 복용하는 남자는 파킨슨병에 대한 위 험비가 0.12에서 0.37까지 감소하였다. 이 효과 는 장기간 투약할 수록 더 뚜렷했다. 이는 동물모 형과 환자들을 대상으로 한 연구에서 terazosin 등이 파킨슨병의 신경손상과 운동증상의 악화를 둔화시켰던 결과와 일치한다. 이 연구로 terazosin 등이 파킨슨병의 위험도를 떨어뜨리는 정확한 기전은 알 수 없지만, 저자는 몇 가지 가능성을 제시하고 있다. 첫째, ATP 생산, 미토콘드리아 기능의 저하 등 파킨슨병도 에너지 대사의 결함을 갖고 있는데, terazosin 등이 PKG1에 결합하여 포도당 분해와 ATP 생산이 증가하면 이는 에너지 대사의 결함을 보완해줄 수 있을 것이다. 둘째로, ATP는 향수성물질(hydrotrope)인데, 증 가된 ATP가 파킨슨병을 일으키는 a-synuclein 단백질의 응집을 억제시켰을 수 있다. 또한 a-synuclein의 분해에는 신경세포 내 chaperone 

이명준 교수 부산의대 부산대병원 신경과 

단백의 기능이 중요한데, ATP가 증가된 상태에서 는 chaperone 생산 역시 늘어나고, 이는 신경세 포의 사멸을 줄여주었을 수 있다. 이 연구의 장점은 terazosin, doxazosin, alfuzosin, tamsulosin의 투약 적응증이 동일하기 때문에 교란 변수의 영향을 쉽게 통제하면서 많은 수의 사례들 을 조사할 수 있었던 것이다. 두 독립된 데이터베 이스에서 같은 결과를 얻어, terazosin 등의 효과가 국가나 인구집단의 차이와 무관하게 파킨슨병의 발병을 줄여줄 것으로 예상된다. 문화와 의료보장제도가 서로 다른 두 국가에서 대 형 데이터베이스 둘을 분석했을 때, 포도당 분해를 항진시키는 약제가 신경퇴행성 변화를 억제하고 파킨슨병의 발생을 억제하거나 연기시키는 것으로 생각된다. 추후 terazosin, doxazosin, alfuzosin이 파킨슨 병 발병과 진행에 대해 영향을 미치는지 무작위배 정 연구(randomized controlled trial)를 하여 직 접 확인할 필요가 있겠다.