한승환 교수(가천대 길병원 심장내과)

Statin 요법을 통한 LDL-C 수치 감소 후 심혈관 질환에 대한 잔류 위험
고중성지방혈증을 치료하는데 있어서 LDL-C 수치를 치료 목표로 해야 되는지 아니면 중성지방 수치 자체를 치료 목표로 삼아야 하는지에 대해 여전히 많은 논란이 있다. 최근 발표된 AHA/ACC 가이드라인은 statin 제제의 사용을 주로 논하고 있지만 대규모 임상 연구들을 분석해보면 statin 제제로 인해 실제로 심혈관질환이 예방된 환자들은 전체의 약 1/3에 불과했다. 그러므로 statin 제제로 예방 할 수 있는 것은 statin 제제로 예방을 하되 statin 제제로 예방되지 않는 것에 대해서는 어떻게 예방할 것인지에 대해 연구해 볼 필요가 있다. TNT 연구에서도 보면 stable coronary artery disease 환자에서 고용량 statin 제제와 저용량 statin 제제를 투여해서 비교해봤을 때 고용량을 사용한 경우 주요 심혈관 질환에 대한 상대 위험도는 22% 감소했지만 절대 위험도는 약 2%만 감소했다. 그래서 LDL-C 감소 후에도 잔류하는 심혈관 위험도를 줄이기 위해 조절할 수 있는 위험인자를 분석해보니 혈압, 인슐린 저항성, 흡연, HDL-C, 중성지방이 나왔다. 그 중 비교적 쉽게 접근할 수 있는 HDL-C 수치와 중성지방 수치를 어떻게 조절해야 하는지에 대해 현재 많은 연구가 이루어지고 있다.
한국 국민건강 영양조사 결과를 보면 총 콜레스테롤 수치가 높거나 LDL-C 수치가 높은 사람의 비율은 약 8%인데 반해 중성지방 수치가 높은 사람은 전체의 17%를 차지했고 HDL-C 수치가 낮은 사람은 전체의 36.7%에 달했다(National Health Nutritional Survey 2009). 그래서 우리나라 사람들에서는 고중성지방혈증이나 저 HDL-C 콜레스테롤혈증이 더 문제가 될 수 있다.

중성지방 수치의 증가가 미치는 영향
이론적으로 중성 지방이 증가하면 LDL-C 입자 중에서 산화에 취약한 small dense LDL-C이 증가하고 결과적으로 산화 LDL-C의 총량이 증가하게 된다. 또한 중성 지방이 증가할수록 HDL-C로 옮겨가 중성지방의 함량이 높은 HDL-C을 형성하는데 이런 HDL-C은 잘 분해가 되므로 결과적으로 HDL-C의 농도가 감소하여 LDL-C이 많아지고 결국, 죽상경화증이 발생하기 쉬워진다(Adapted from Krauss RM, Siri PW. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004;33:405-415.).
그럼 중성지방 수치는 임상적으로 어떤 의미가 있는가? 중성지방과 관상동맥심질환의 연관성을 조사한 여러 전향적 임상연구 데이터를 분석해 보았을 때 중성지방 수치는 유의한 위험요인이 아니지만 비HDL-C 수치는 연관성이 높은 위험요인으로 나타났다(ERFC group. JAMA 2009;302:1993-2000). 이런 이유로 치료 타겟을 잡을 때는 중성지방보다 비HDL-C 을 잡는 것이 좋다고 여겨지고 있다.

중성지방 수치 증가의 원인
중성지방 수치는 150 mg/dl 미만일 때 정상, 150~199 mg/dl 일 때 약간 높음(borderline high), 200~499 mg/dl일 때 높음, 500 mg/dl 이상일 때 매우 높음으로 분류된다. 중성지방 수치는 에너지 섭취가 높을 때 많이 증가하게 된다. 에스트로젠이나 베타차단제 등의 약을 사용하는 것도 영향을 줄 수 있으며 당뇨병, 만성신부전, 갑상선저하증, 유전적 소인이 있을 경우에도 증가하게 된다. 현재 고중성지방혈증을 적극적으로 치료 해야 하는가에 대해 약간의 논란이 있는데 이런 상황에서는 원인을 밝혀내 1차적으로 원인을 교정하는 것이 제일 좋은 치료 방법이라고 판단된다.
중성지방 수치가 약 500mg/dl을 넘어가면 췌장염(pancreatitis) 이 발생할 수 있다. 췌장염을 예방하기 위해서는 알코올을 끊고 칼로리 섭취를 철저히 제한해야 하며 fibrate 제제와 오메가3 지방산을 고용량으로(2~4 g/day) 투여해야 한다. 당뇨병이 있는 경우에는 인슐린 치료를 하도록 되어 있고 그래도 조절이 되지 않는 경우에는 아페레시스(aphaeresis)를 해야 한다고 되어 있다.

고중성지방혈증의 치료법

중성지방이 위험요인인가 아닌가에 대한 여러 논란이 그래도 현재까지 나와 있는 여러 근거들을 보면 150 mg/dl 미만으로 낮추는 것이 좋을 것으로 생각된다. 중성지방 수치가 500 mg/dl 이상으로 매우 높은 경우에는 중성지방을 중심으로 치료해야겠지만 그렇지 않은 경우라면 LDL-C을 가장 먼저 타겟으로 잡고 이차 치료목표는 비HDL-C로 잡아서 LDL-C 목표수치보다 약 30 높게 관리하면 된다. 약물 치료는 1차적으로는 statin 제제, 2차적으로는 fibrate 제제, niacin, 오메가-3 지방산 등을 사용해 볼 수 있다.
Fibrate 제제는 중성지방 수치를 감소시키고 HDL-C 수치를 증가시켜준다. 그리고 항염증 효과도 있다고 알려져 있다. 2010년에 발표된 메타 분석 결과를 보면 fibrate 제제는 심혈관 질환을 약 10% 유의하게 감소시키는 것으로 되어 있고＜그림 8>

관상동맥 질환은 약 13% 감소시키는 것으로 되어 있다(Lancet 2010;375:1875). ACCORD 연구를 포함한 fibrate 제제 연구들을 종합해 봤을 때 fibrate 제제는 중성지방 수치가 높고 HDL-C 수치가 낮은 군에서 유용했다. statin 제제가 매우 좋은 약제임에도 불구하고 당뇨가 있는 사람들에서 이런 미세혈관 합병증을 줄이지 못하는 것으로 되어 있지만 FIELD연구에서 보면 fibrate 제제는 망막병증이나 신병증, 사지 절단률을 유의하게 감소시킬 수 있기 때문에 또 다른 statin 제제에 대한 혜택이 있을 수 있다(Lancet 2005;366:1849). Niacin은 지방산의 재분포를 막아 VLDL-C 수치를 감소시키고 줄이고 HDL-C 수치를 증가시키며 중성지방 수치를 감소시키는 것으로 되어 있다(Mckenney J. Arch Intern Med. 2004;164:697-705). 하지만 최근 발표된 AIM HIGH 연구를 보면 스타틴+위약과 스타틴+나이아신 간에 효과에 아무 차이가 없었다(The AIM-HIGH investigators NEJM 2011;365:2255-67). 또한 HPS2-THRIVE 연구에서도 niacin은 유의한 효과가 없었고 오히려 당뇨병, 감염증, 위장관 문제와 같은 부작용을 증가시켰다(The HPS2-THRIVE collaborative group NEJM 2014;371:203-12). 그러므로 앞으로는 중성지방 수치를 조절하기 위해서 스타틴에다가 나이아신을 병용하는 전략은 사용되지 않을 것으로 판단된다. 오메가 3 지방산의 경우 FDA에서 보면 현재 승인된 것은 중성지방 수치가 500 mg/dl 이상인 환자에서만 효과가 있는 것으로 승인되어 있다.