MSD는 기존에 치료 경험이 없는  HIV-1 감염 성인 환자에 대해 랄테그라빌 600mg으로 알려진 이센트레스^®(ISENTRESS^®, 성분명 랄테그라빌) 1일 1회 제제(1일 1회 600mg 2정 복용)를 평가한 제 3상 임상시험 ONCEMRK를 통해 해당 제제의 효능 및 안전성 데이터를 발표했다. 48주 차에 평가된 효능 및 안전성 데이터는 2016년 7월 18일부터 22일까지 남아프리카공화국  더반에서 개최된 제 21회 국제에이즈학회(AIDS 2016)에서 최신임상연구(late-breaking abstract)로 발표됐다. 

해당 연구 결과, 엠트리사이타빈과 테노포비어 병용 시 랄테그라빌 1,200mg (1일 1회 600mg 2정 복용) 요법은 1일 2회 복용 요법으로 시판되고 있는 이센트레스^® 400mg과 비교해 48주 차에 HIV RNA 수치가 40 copies/mL 미만에 도달한 환자 비율 면에서 통계적 비열등성(1일 1회 요법 88.9%, 472/531, 1일 2회 요법 88.3%, 235/266)을 입증했으며, 치료반응 차이[신뢰구간 95%] 는 0.5 (-4.2, 5.2)로 나타났다. 또한 연구는 두 치료군에서 보고된 약물 관련 이상반응의 발현율과 투여 중단율이 유사하게 나타났다. 

이번 연구를 총괄한 아르헨티나 부에노스 아이레스의 후안 A 페르난데스 병원 감염내과장 페드로 칸 박사는 “HIV-1 감염 환자의 다양한 필요 사항을 충족시키기 위해 부가적인 치료 옵션을 제공해주는 것은 매우 중요하다”고 말하며, “랄테그라빌 1일 1회 제제는  HIV-1 감염 환자들이 질환을 지속적으로 관리하는 데 도움이 되도록 투여 용법을 간소화시켜줄 수 있다”고 덧붙였다. 

유럽 의약품청(EMA)은 ONCEMRK 연구 48주 차 결과를 바탕으로 이센트레스  1일 1회 제제 허가를 위한 자료를 검토하고 있으며, MSD는 금년 미국을 포함한 기타 국가에도 허가를 신청할 계획이다. 

이센트레스^® 1일 1회 제제, 주요 3상 임상시험 ONCEMRK  48주 차에 기존 허가된 1일 2회 제제와 유사한 효능 보여

ONCEMRK의 일차 유효성 평가의 결과변수는 투여 48주 차에 HIV-1 RNA <40 copies/mL에 도달하는 환자의 비율이다.  연구 48주 차에 이센트레스^® 1,200mg (1일 1회 600mg 2정 복용) 1일 1회 용법은 이센트레스^® 400mg 정제 1일 2회 용법과 바이러스 억제에서 각각 88.9%(472/531)와 88.3%(235/266)를 나타내며 0.5(-4.2, 5.2)의 치료 반응 차이[신뢰구간 95%]로 유사한 비율을 달성했다 (두 용법 모두 엠트리사이타빈과 테노포비어 병용 투여). 또한, 두 가지 용법 중 하나를 투여한 환자의 50% 이상이 치료 4주 차에 HIV RNA< 40 copies/mL의 바이러스 억제에 도달했으며 1일 1회 투여군에서 53.5%(284/531)를, 1일 2회 투여군에서 51.9%(138/266)를 보였다. 치료반응 차이[신뢰구간 95%]는 1.3[-5.1, 7.7]이었다.

이와 같은 유사한 효능은 RNA 바이러스 베이스라인이 100,000copies/mL보다 높은 환자에서도 확인됐으며, 치료반응 차이[95% 신뢰구간]는 2.9 [-6.5, 14.1]로 나타났다 (1일 1회 요법에서는 86.7%[124/143]가, 1일 2회 요법에서는 83.8%[62/74]가 HIV RNA 40copies/mL 미만 도달). 보고된 약물 관련 임상적 이상반응은 두 가지 요법에서 유사한 비율로 발현됐으며, 치료반응 차이[95% 신뢰구간]는 -1.1 (-7.6, 5.1)로 나타났다 (각각 24.5%[n=130] vs. 25.6%[n=68]). 두 치료군 모두에서 전반적으로 낮은 치료 중단율을 보였고(1일 1회 제제 투여군  7.7%[n=41], 1일 2회 제제 투여군에서 8.9%[n=24]), 치료 내성으로 이어질 수 있는 치료 관련 바이러스 변이는 1일 1회 용법을 시행한 환자의 1% 미만(5/531)에서 나타났다. 

본 연구 결과에 따르면, 투여 48주 차의 1일 1회 요법에서의 CD4 세포 수 증가(232 cells/mm3)는 1일 2회 요법에서의 증가 수준(234 cells/mm3)과 유사한 것으로 확인됐다.

ONCEMRK 연구는 제 3상, 다기관, 이중맹검, 무작위배정, 활성 대조군-비교 임상시험으로 기존에 치료 경험이 없는 성인 HIV-1 감염 환자에게 랄테그라빌 1,200mg 1일 1회 용법(1일 1회 600mg 2정 복용)과 이센트레스^® 400mg 정제 1일 2회 용법을 각각 엠트리사이타빈과 테노포비어를 병용 했을 때의 유효성과 안전성을 평가했다. 일차 유효성 평가의 결과변수는 투여 48주차에 HIV-1 RNA <40 copies/mL에 도달하는 환자의 비율이었다. 이차 평가 결과변수는 베이스라인 대비 투여 48주차의 CD4 세포수 변화와 내약성이 포함된다. 본 연구에서 사용된 1일 1회 투여되는 600mg 정제(1일 1회 600mg 2정 복용)는 현재 승인 전이며, 시판 중인 400mg 정제를 대체해 사용할 수 없다. 

본 연구에서 계획된 전체 투여 기간은 96주이다. 

ONCEMRK 연구와 관련된 추가적인 정보는 clinicaltrials.gov에서 임상연구 등록번호 NCT02131233을 검색해 확인할 수 있다. 

이센트레스^®는 HIV-1 감염 또는 AIDS를 치유시키는 약제가 아니다.

중증의 생명을 위협할 가능성이 있는 치명적인 피부반응이 보고되었고 이는 스티븐스-존슨 증후군과 독성표피괴사융해를 포함한다. 발진, 전신반응, 때때로 간부전을 동반한 기관장애를 특징으로 하는 과민반응도 보고되었다. 중증의 피부반응, 과민반응의 증상 또는 징후가 나타난 경우에는 즉시 이 약의 투여 및 의심 약물의 치료를 중단하고 간아미노전이효소를 포함하여 임상 상태를 면밀히 모니터 한다. 

면역 재구성 증후군이 나타날 수 있다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환이 발생할 수 있으며 발병 시기는 다양하다. 

리팜핀의 강력한 uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 유도로 인해, 이 약을 리팜핀과 병용할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 800mg으로 증량하는 것을 고려할 수 있다. UGT 1A1의 다른 강력한 유도제를 이 약과 병용투여하는 경우 랄테그라빌의 혈장농도가 감소하므로 주의하여야 한다. 또한 이센트레스^®를 알루미늄, 마그네슘 제산제와 병용할 경우 랄테그라빌의 혈장농도 감소가 야기되므로, 알루미늄 그리고/또는 마그네슘 제산제와의 병용투여는 권장되지 않는다. 이센트레스^®를 탄산칼슘 제산제와의 병용투여 시 랄테그라빌의 혈장 농도가 감소한다; 하지만, 이 상호작용은 임상적으로 의미있게 여겨지지 않는다. 그러므로, 랄테그라빌을 탄산칼슘을 함유한 제산제와 병용투여 할 경우, 용량 조절이 필요하지 않다.

기존에 치료 경험이 없는 성인 환자에서 이센트레스^® + 엠트리사이타빈 (+) 테노포비어와 에파비렌즈 + 엠트리사이타빈 (+) 테노포비어 투여를 비교했다. 두 투여군에서 이 약을 투여할 경우 2% 이상 발생한 중등증 및 중증의 이상약물반응은 불면증(4% vs 4%), 두통(4% vs 5%), 오심(3% vs 4%), 피로(2% vs 3%), 어지럼증(2% vs 6%) 이었다. 치료 경험이 있는 성인 환자에게 이센트레스^®를 투여할 경우 2% 이상에서 발생하고 위약에 비해 가장 높은 비율로 발생하는  중등증 및 중증의 이상약물반응은 두통(2% vs <1%)이었다. 두 연구 모두에서 강도는 중등증(일상활동에 방해가 될 정도로 불편함), 중증(일을 하거나 일상활동을 할 수 없음)으로 정의됐다. 치료 경험이 있는 2세에서 18세 사이의 소아 및 청소년 환자에게 이센트레스^®를 투여할 경우 나타난 이상약물반응의 빈도, 종류, 중증도는 성인에서 관찰된 결과와 유사했다.

이센트레스^®를 투여 받은 피험자에서 2에서 4등급에 해당하는 크레아틴키나아제 검사실적 이상반응이 관찰됐다. 근육병증과 횡문근변성도 보고됐다. 근육병증과 횡문근융해증의 위험성이 높은 환자(예. 이를 일으키는 것으로 알려진 약물을 병용투여하는 환자 등)에 투여 시 주의해야 한다. 

이 약을 포함하지 않고 다루나비어/리토나비어를 투여받은 피험자 또는 다루나비어/리토나비어를 포함하지 않고 이 약을 투여받은 피험자와 비교해 이 약과 다루나비어/리토나비어 병용 요법을 받은 치료 경험이 있는 피험자에서 발진이 더 흔하게 발생했다. 그러나 약과 관련성이 있다고 고려되는 발진은 이 세 그룹 모두에서 유사한 정도로 발생했다. 이러한 발진은 경증에서 중등도였으며 치료를 제한하지는 않았다. 발진으로 인한 치료중단은 없었다.

이센트레스^®는 임신 중인 경우 태아에 대한 잠재적 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 이 약을 사용해야 한다. 임부를 대상으로 한 적절한 대조 임상시험 결과는 없으며 임신부 환자를 대상으로 한 약동학 시험도 없다. 

이센트레스^®는 HIV-1 감염 치료를 위한 통합효소 억제제로서 국내에서는 최소 체중 25kg 이상의 6세 이상 소아와 청소년 및 성인 환자에서 HIV 치료 병용 요법으로 쓰인다. 이센트레스^®는 통합효소인 인테그라제를 억제함으로써 HIV-1 DNA가 사람의 DNA에 삽입되는 과정을 차단해 신속한 항바이러스 활동을 전개한다. 이러한 인테그라제의 필수적인 기능을 억제하면 바이러스의 복제능력 및 새로운 세포 감염 능력이 차단된다.

이센트레스^®는 현재 HIV-1 성인 환자들에 대한 병용요법으로 115개국에서 승인됐다.