세계적인 헬스케어 기업 머크(Merck & Co. Inc.)의 한국법인인 한국 MSD(대표 아비 벤쇼산)는 화이자와의 협력 하에 제 2형 당뇨병 치료제로 개발 중인 SGLT-2 억제제 얼투글리플로진이 임상 3상 시험인 ‘VERTIS SITA2’ 연구의 1차 평가 목표를 충족시켰다고 밝혔다.

VERTIS SITA2 연구 결과, DPP-4 억제제 자누비아(성분명: 시타글립틴) 1일 100mg과 메트포르민 1일 1500mg 이상 투여의 병용 요법을 받고 있는 환자들에게 얼투글리플로진 1일 5mg 또는 1일 15mg을 추가 투여 시, 위약 투여 군 대비 당화혈색소 수치를 각각 0.69%와 0.76% 더 감소 시키는 것으로 나타났다(p<0.001, for both comparisons). 이번 임상 시험 결과는 독일 뮌헨에서 개최된 제 52회 유럽당뇨병학회 연례 학술 회의(the 52nd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes)를 통해 최초로 발표됐다.

MSD와 화이자는 얼투글리플로진 그리고 얼투글리플로진/자누비아, 얼투글리플로진/메트포르민 두 가지 고정 용량 복합제에 대해 2016년 말까지 미국식품의약국에 승인을 신청할 계획이며, 미국 외 지역에서는 2017년 중에 신청 예정이다.

MSD의 당뇨병 및 내분비학 후기 개발 책임 부사장인 피터 스테인 박사(Peter Stein, M.D.)는 “이번 연구 결과는 10년 전 최초로 승인된 DPP-4 억제제인 자누비아와 SGLT-2 억제제인 얼투글리플로진 병용 요법의 효용을 입증했다는 점에서 고무적이다”고 밝혔다.

이번 임상 시험은 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 통제 방식으로 진행됐으며, 당화혈색소 수치 기저값 7.0-10.5%에 해당되는 제 2형 당뇨병 환자 463명이 얼투글리플로진 5mg, 얼투글리플로진 15mg, 또는 위약 투여 군에 1:1:1의 비율로 무작위 배정됐으며, 투여 26주차 시점에서의 당화혈색소 수치 감소가 1차 평가 목표로 설정됐다. 그 결과 얼투글리플로진 투여는 1차 평가 변수와 함께 아래와 같이 주요 2차 평가 목표들을 달성한 것으로 나타났다.

 위약 투여 군 대비 더 많은 환자들이 혈당 조절 목표에 도달(당화혈색소 7.0% 미만에 도달한 환자의 비율, 얼투글리플로진 5mg 투여 군=32.1%, 얼투글리플로진 15mg 투여군=39.9%, 위약투여군=17.0%, p<0.001, for both comparisons based on adjusted odds ratios)

 위약 투여 군 대비 통계적으로 유의한 체중 감소 (체중 감소 평균 값, 얼투글리플로진 5mg 투여 군=2.0kg, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=1.7kg, p<0.001, for both comparisons)

 위약 투여 군 대비 통계적으로 유의한 공복혈당 수치 감소(공복혈당 수치 감소 평균 값, 얼투글리플로진 5mg 투여 군=25.1mg/dl, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=31.3mg/dl, p<0.001, for both comparisons)

 위약 투여 군 대비 통계적으로 유의한 수축기 혈압 수치 감소(혈압 수치 감소 평균 값, 얼투글리플로진 5mg 투여군=2.9mmHg, p<0.019, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=3.9mmHg, p<0.002)

화이자의 심혈관 및 대사 질환 개발책임자인 제임스 러스낙 박사(James Rusnak, M.D., Ph.D.)는 “지난 6월 제76회 미국 당뇨병 학회 학술 회의(76th Scientific Sessions of the American Diabetes Association)에서의 임상 3상 시험 결과 소개에 이어 의료진들을 대상으로 얼투글리플로진의 추가 임상 자료를 공유하게 돼 기쁘다”며, “이번 임상 시험 결과를 통해 진행성 질환인 제 2형 당뇨병을 앓고 있으며, 혈당 조절 목표 도달을 위해 병용 요법을 필요로 하는 환자들 대상의 추가 요법으로서 얼투글리플로진의 임상 프로파일이 확인됐다”고 말했다.

이번 임상 시험 결과, 일반적인 이상 반응 발생률은 얼투글리플로진 5mg과 15mg, 위약 투여 군에서 유사한 것으로 나타났으며(얼투글리플로진 5mg 투여 군=41.7%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=43.8%, 위약 투여 군=48.4%), 중대한 이상 반응 발생률 또한 세 군 모두에서 유사했다(얼투글리플로진 5mg 투여 군=4.5%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=2.0%, 위약 투여 군=3.3%). 또한 이상 반응으로 인한 약제 투여 중단율은 세 군 모두에서 낮은 것으로 나타났다(얼투글리플로진 5mg 투여 군=3.2%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=0.7%, 위약 투여 군=0.7%).

생식기 진균 감염의 발생률은 위약 투여 군 대비 얼투글리플로진 투여 군에서 높았으며(남성 환자, 얼투글리플로진 5mg 투여 군=4.9%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=3.7%, 위약 투여 군에서는 발생 건 없음; 여성 환자, 얼투글리플로진 5mg 투여 군=8.0%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=12.7%, 위약 투여 군=1.9%), 요로 감염의 경우 세 군 모두에서 발생률이 유사한 것으로 나타났다(얼투글리플로진 5mg 투여 군=2.0%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=2.6%, 위약 투여 군=4.6%). 또한 증상이 나타나는 저혈당(symptomatic hypoglycemia) 발생률(얼투글리플로진 5mg 투여 군=3.8%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군=0.7%, 위약 투여 군=2.6%)과 저혈량증 발생률(얼투글리플로진 5mg 투여 군=0.6%, 위약 투여 군=0.7%, 얼투글리플로진 15mg 투여 군에서는 발생 건 없음)은 세 군 모두에서 유사했다.

얼투글리플로진 개발을 위한 VERTIS 임상 개발 프로그램은 총 9개의 임상 3상 시험으로 구성되며, 성인 제 2형 당뇨병 환자 약 12,600명을 대상으로 진행 중이다. 이번에 발표된 VERTIS SITA2 임상 시험 결과에 앞서 VERTIS MONO와 VERTIS FACTORIAL 임상 시험의 결과가 제76회 미국 당뇨병 학회 학술 회의를 통해 발표된 바 있으며, 나머지 6개 임상 시험 결과들도 추후 학술지 게재 또는 학술 회의 발표 세션을 통해 공개될 예정이다. 

SGLT-2 = sodium-glucose co-transporter-2

DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4

FDA = Food and Drug Administration

 

이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다. 1) 이 약은 단독요법으로 투여한다. 2) 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여한다.3) 설포닐우레아 또는 메트포르민 또는 치아졸리딘디온 또는 인슐린 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여한다. 4) 설포닐우레아 및 메트포르민 병용요법, 또는 치아졸리딘디온 및 메트포르민 병용요법, 또는 인슐린 및 메트포르민 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우, 이 약을 병용투여한다.

항 당뇨요법에 있어서 이 약의 용량은 각 성분의 1일 최대권장용량인 시타글립틴 100mg과 메트포르민 2000mg을 넘지 않는 범위에서 각 환자의 현재 치료요법, 유효성, 내약성을 고려하여 결정한다. 이 약은 단독요법 또는 병용요법 시 1일 1회 100mg을 투여하며 식사와 관계없이 복용할 수 있다.

과민반응: 시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐슨-존슨증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다. 

췌장염: 시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다. 이 약 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우, 이 약 및 다른 의심가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.

1) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자 2) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자

임상시험: 자누비아의 임상시험에서 이 약을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민, 또는 피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당 발생 빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다. 이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.

시판 후 이상반응: 다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계 없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계 없이 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐슨-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도 감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증이다.

약물상호작용 연구에서 시타글립틴은 메트포르민, 로지글리타존, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 와파린 및 경구피임제의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 제2형당뇨병환자에서 1일 2회 복용하는 메트포르민과 사이클로스포린, 디곡신의 병용투여는 이 약의 약동학을 유의하게 변화시키지 않는다.

신장애 환자: 이 약은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 중증도•중증 및 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장된다.

저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 다른 혈당저하제와의 병용투여가전형적으로 그렇듯이, 이 약과 인슐린 또는 설포닐우레아를 병용 투여 시 저혈당이 관찰되었다. 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감량을 고려할 수 있다. 

중증 및 장애를 동반하는 관절통: DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용 시에 증상의 재발이 나타났다. 중증관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다. 

〮 수유부에 대한 투여 

시타글립틴은 랫드에서 유즙으로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다. 

18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 

시타글립틴은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 고령자에서의 용량 선정 시 주의해야 하며, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 권장된다.