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생물학적 제제에 불응인 활동성 류마티스 관절염 환자에서 젤잔즈Ⓡ정(토파시티닙 시트르산염) 처방 증례

생물학적 제제에 불응인 활동성 류마티스 관절염 환자에서

젤잔즈정(토파시티닙 시트르산염) 처방 증례




이승근 교수 
부산대학교병원 류마티스내과



종양괴사인자 알파 억제제 및 T세포와 B세포 억제제와 같은 기존의 생물학적 제제 치료에도 불구하고 질병활성도 조절이 불량한 중증 류마티스 관절염 환자에 대해서 야누스키나제를 억제하는 새로운 작용기전을 가진 경구용 생물학적 제제인 토파시티닙(젤잔즈정)이 유용한 치료 방법이 될 수 있겠다.




증례    

연령: 56세    
성별: 여성
진단명: 류마티스 관절염(6년 전 진단), 고혈압(7년 전 진단)
주요 증상 및 병력: 3개월 동안 손목, 손가락, 무릎, 팔꿈치 관절통이 있어서 본원을 방문하였으며, 10개 이상의 소관절의 부종과 압통, 항CCP항체 27.98 U/mL, 류마티스 인자 10.7 IU/mL, ESR 106 mm/hr, CRP 5.94 mg/dL의 소견으로 류마티스 관절염을 진단받았던 환자로 메토트렉세이트를 포함한 항류마티스 약제와 생물학적 제제를 치료받았으나 지속적으로 관절통을 호소함.
과거 치료력: 비스테로이항염제와 글루코코르티코이드를 포함하여 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 타크로리무스를 사용했으나 DAS28-ESR이 7.43 (ESR/CRP 53/4.16)(mm/hr, mg/dL)로 질병활성도가 높아서 2011년 8월부터 휴미라주(아달리무맙)을 투여함. 이후 증상 호전을 보이다가 2013년 4월 효과 소실로 오렌시아주(아바타셉트)를 6개월간 사용했으나 효과가 부족하여서, 2013년 11월에 레미케이드주(인플릭시맵)을 3회 투여했음에도 반응이 없었음. 2014년 4월에 첫 주기의 맙테라주(1,000 mg을 2주 간격 투여)를 투여하여 반응이 있었으나, 2015년 3월에 두 번째 주기의 맙테라주를 투여한 뒤에는 효과 소실을 보임.   
진단검사 및 질병활성도: 2015년 9월 당시 압통관절 14개, 부종관절 14개, ESR 60 mm/hr,  CRP 3.56 mg/dL, VAS 80 mm로 DAS28-ESR이 7.13로 측정. 2011년 잠복결핵검사 양성으로 휴미라주 투여 전 잠복결핵에 대한 치료를 받은 적은 있으나, 당뇨병이나 고지혈증, 대상포진의 과거력은 없었음.
처방: 1개 이상의 생물학적 항류마티스 약제에 반응이 부족하거나 부작용이 있었던 중증의 성인 활동성 류마티스 관절염에서 보험 급여를 받은 경구용 야누스키나제(Janus Kinase, JAK) 억제제인 젤잔즈정을 5 mg 2회/일을 기존에 복용하고 있었던 메토트렉세이트 12.5 mg/주에 추가로 투여함.


과거력 및 주요 증상
56세 여자 환자로 6년 전 류마티스 관절염을 진단받았다. 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 타크로리무스와 같은 항류마티스 약제 치료에도 불구하고 질병활성도가 높아서 휴미라주(아달리무맙), 오렌시아주(아바타셉트), 레미케이드주(인플릭시맵), 맙테라주를 각각 21개월, 6개월, 3개월, 2주기 투여했으나 효과가 부족하였다. 2015년 9월, 양쪽 근위지, 손목, 팔꿈치 어깨 관절의 통증과 움직임 제한이 있었고, 압통관절 14개, 부종관절 14개, ESR 60 mm/hr,  CRP 3.56 mg/dL, VAS 80 mm로 DAS28-ESR이 7.13로 높은 질병활성도를 보였다.
7년 전부터 고혈압으로 약물치료를 받고 있었고, 2011년 잠복결핵검사 양성으로 휴미라주 투여 전 잠복결핵에 대한 치료를 받은 적은 있으나, 당뇨병이나 고지혈증, 대상포진의 과거력은 없었다. 간질성 폐렴이나 간, 신장 기능의 이상 소견은 관찰되지 않았다.


처방
주사 형태의 생물학적 제제에 모두 효과가 부족했기 때문에 주사 치료에 대한 거부감이 심하였다. 맙테라주 투여 이후에 메토트렉세이트를 12.5 mg/주로 유지하던 중 1개 이상의 생물학적 항류마티스 약제에 반응이 부족하거나 부작용이 있었던 중증의 성인 활동성 류마티스 관절염에서 사용하도록 승인된 경구용 생물학적 제제인 젤잔즈정을 1일 2회 5 mg씩 추가로 투여하였다. 젤잔즈정을 투여하면서 메토트렉세이트의 용량을 감량하지는 않고 그대로 유지했다. 


경과
젤잔즈정 투여 1개월째부터 통증의 감소를 보였으며, 3개월째 부종관절 1개, 압통관절 5개, ESR 25 mm/hr, CRP 0.51 mg/dL, VAS 40 mm로 DAS28-ESR이 4.35로 감소했고, 6개월째 부종관절 1개, 압통관절 2개, ESR 18 mm/hr, CRP 0.14 mg/dL, VAS 30 mm로 DAS28-ESR이 3.52로 측정되었다. 간과 신장 기능이상, 혈구 감소증, 이상지혈증과 같은 검사실 소견의 이상은 없었고, 감염을 포함하여 임상적으로 유의한 부작용은 관찰되지 않았다.


고찰 및 증례 해설
류마티스 관절염은 만성 염증성 관절염과 다양한 장기의 염증이 발생함으로써, 관절 손상, 기능 저하에 의한 삶의 질 저하, 수명감소가 발생하는 자가면역질환이다. 류마티스 관절염 치료에 있어서 메토트렉세이트와 같은 고식적 항류마티스 약제가 치료에 토대를 이루고 있으며, 이에 반응이 불충분한 경우, 류마티스 관절염의 염증 반응에 중요한 역할을 하는 종양괴사인자 알파나 인터루킨-6을 억제하는 생물학적 제제의 사용이 가능하다. 사이토카인을 억제하는 생물학적 제제는 고식적인 항류마티스 약제보다 류마티스 관절염 치료 효과가 월등히 우수하여 치료에 획기적인 발전을 가져왔으나, 전체 류마티스 관절염 환자 중에서 약 20~30%는 생물학적 제제의 사용에도 불구하고 염증 조절이 불량하여 새로운 작용기전을 가진 치료제에 대한 필요성이 제기되었다. 이에, 염증성 사이토카인의 생물학적 발현을 담당하는 야누스키나제를 억제하는 토파시티닙(젤잔즈정)이 최근에 개발이 되었다. 기존의 종양괴사인자 알파나 인터루킨-6을 억제하는 생물학적 제제가 사이토카인이나 사이토카인 수용체의 기능을 봉쇄하는 항체이기 때문에 주사로만 투여가능한데 비해서, 토파시티닙(젤잔즈정)은 세포내에 존재하는 야누스키나제를 억제제는 소분자 화합물이어서 경구섭취가 가능하다는 장점이 있다.
고식적 항류마티스 약제를 투여 받은 병력이 없는 초기 류마티스 관절염 환자, 메토트렉세이트와 같은 고식적 항류마티스 약제에 불응인 환자와 종양괴사인자 알파억제제에 불응인 환자를 대상으로 시행된 대규모 3상 임상시험에서 토파시티닙(젤잔즈정)은 우수한 효과와 안전성을 보였고, 따라서 2012년 메토트렉세이트에 불응인 중등도-중증 류마티스 관절염을 대상으로 미국식약청의 승인을 획득하였다. 토파시티닙(젤잔즈정)은 메토트렉세이트와 병용 또는 단독요법으로 모두 사용할 수 있으며, 메토트렉세이트를 복용하고 있던 류마티스 관절염 환자에게 추가로 투여하여 병용요법을 시행할 경우, 본 증례와 같이 메토트렉세이트 용량 조절을 할 필요는 없는 것으로 알려져 있다. 현재 승인된 용량은 5 mg 2회/일이지만, 중등도-중증 신장애, 중등도 간장애가 있는 경우에는 5 mg 1회/일로 투여하는 것이 권장되며, 케토코나졸이나 플루코나졸과 같이 CYP3A4와 CYP2C19 억제제를 투여할 경우에도 5 mg 1회/일로 감량해야 한다. 중증간장애, 임신, 활동성 결핵, 절대호중구수가 500/mm3 미만, 헤모글로빈 8 g/dL, 약제에 과민성이 있는 경우에는 금기증이며, 투여 전에는 종양괴사인자 알파억제제와 동일하게 잠복결핵에 대한 검사가 필요하다. 특히, 일본과 한국에서는 토파시티닙(젤잔즈정) 투여 후에 대상포진의 발생이 증가하는 것으로 알려져 있어서 주의가 요구된다. 국내에서는 1종 이상의 생물학적 항류마티스 약제에 반응이 부족하거나 부작용이 있었던 중증의 성인 활동성 류마티스 관절염에서 토파시티닙(젤잔즈정)이 보험 적용이 가능하다.
본 증례에서는 메토트렉세이트와 같은 고식적 항류마티스 약제에 반응이 불충분하여 종양괴사인자 알파, T세포, B세포를 억제하는 생물학적 제제를 투여했으나 모두 효과가 소실되었거나 부족하였던 중증의 류마티스 관절염 환자에게 토파시티닙(젤잔즈정)을 투여하여 좋은 치료 반응을 얻었다. 이는, 기존의 다양한 생물학적 제제에도 불구하고 질병활성도의 조절이 불량한 류마티스 관절염 환자에 대해서 새로운 작용기전을 가진 토파시티닙(젤잔즈정)이 훌륭한 치료 방법이 될 수 있음을 시사한다.


결론
종양괴사인자 알파 억제제 및 T세포와 B세포 억제제와 같은 기존의 생물학적 제제 치료에도 불구하고 질병활성도 조절이 불량한 중증 류마티스 관절염 환자에 대해서 야누스키나제를 억제하는 새로운 작용기전을 가진 경구용 생물학적 제제인 토파시티닙(젤잔즈정)이 유용한 치료 방법이 될 수 있겠다.

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