종근당 - 아벨록스

배경 및 목적 

지역사회획득 폐렴(community acquired pneumonia, CAP)은 전세계적으로 이환, 입원과 사망의 주요 원인이다. 경험적 항생제 치료를 빨리 시작하는 것이 필요한 많은 환자들의 CAP 관리는 사용할 수 있는 항생제 활성의 스펙트럼과 항생제 내성을 기반으로 한다. 동부 및 중부 유럽과 중동 지역에서 CAP 입원 환자의 치료와 중증도 프로파일에 대한 자료, 특히 moxifloxacin (AveloxⓇ)의 사용에 대해서는 거의 자료가 없다. 

방법

CAPRIVI는 크로아티아, 프랑스, 헝가리, 카자흐스탄, 요르단, 키르기스스탄, 레바논, 몰도바, 루마니아, 러시아, 우크라이나, 마케도니아 공화국, 12개국에서 진행된 전향적 관찰 연구이다. CAP 진단으로 입원한 환자들( ＞18세)을 매일 moxifloxacin 400 mg으로 치료하였다. 효과와 안전성뿐만 아니라 환자의 과거력과 CRB-65 score로 측정한 질환의 중증도에 대한 데이터도 수집하였다.

결과

2,733명을 모집하였다. 예기치 않게 입원 환자에서 높은 비율, 즉 CAP의 87.5%에서 낮은 중등도 지수(즉, CRB-65 점수＜2)가 보고되었다. 평균 10일(범위 2.0-39.0일) 동안 moxifloxacin을 복용한 군은 매우 효과적이었다: 효능평가군의 96.7%(n=2,152)가 개선되었으며, 연구기간 동안 93.2%에서 감염이 치료되었다. 감염의 중증도는 기저시점에서 환자 91.8%가 “보통” 또는 “중증”에서 마지막 방문시점에는 “비감염” 또는 “경증”으로 개선되었다. 안전성 평가군 2,959명에서 127명(4.9%)에서 치료응급 이상반응(TEAE)을 경험했으며, 40명(1.54%)는 심각한 TEAE를 경험하였다. 이 40명 중에서 사망자는 없었다. 안전성 결과는 기존에 알려진 moxifloxacin의 프로파일과 일치하였다.

결론

Moxifloxacin 1일 400 mg의 추천용량에 대한 효과와 안전성이 동부 및 중부 유럽과 중동의 CAP 입원 환자들에 대한 이 대규모 관찰 연구로 특성화되었다. 넓은 범위의 중증도를 갖고 있는 환자들이 포함된 이 연구의 높은 반응률은 CAP로 입원환 환자들의 관리에 있어 moxifloxacin과 같은 광범위 효능을 지닌 약제가 적절하다는 것을 시사한다.

배경
지역사회획득 폐렴(community acquired pneumonia, CAP)은 전세계적으로 가장 흔한 감염 질환 중 하나이다. CAP의 발생은 여러나라에서 성인 1,000명당 1.6에서 11명에 달한다. CAP는 이환, 입원, 사망의 주요 원인이며, 삶의 질을 떨어뜨리고 사회건강보건에 부담이 된다. CAP의 사망률은 외래환자 5% 미만에서 입원환자 10%, 집중 치료 환자 30% 초과로 질환의 중증도가 광범위하다.
CAP의 주요 원인균은 Streptocuccus pneumonia, Haemo-philus influenza, Moraxella catarrhalis이며, 이들이 대략 85%를 차지하고 있다. CAP의 비정형 병원체로 Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila pneumonia, Legionella pneumophila가 있다. 많은 CAP 환자들이 정형과 비정형 병원체 모두에 혼합 감염되고 있다. 
Moxifloxacin은 CAP에서 분리된 미생물에 광범위 활성을 나타내는 4세대 fluoroquinolone으로 다제내성 폐렴구균과 M. catarrhalis 및 H. influenzae와 같은 병원체뿐만 아니라 L. pneumohila, C. pneumonia, M. pneumoniae와 같은 비정형 병원체에도 활성을 갖고 있다.

방법

연구 디자인
CAPRIVI 연구에서는 전형적, 다괴관, 관찰 연구로 12개국 247개 연구기관에서 2011년 6월 20일부터 9월 15일까지 조사하였다. 이 연구에서 CAP로 입원한 환자들의 기저시점과 moxifloxacin (Avelox)의 치료 시작과 끝의 관찰 기간을 평가하였다. 각각 환자들의 처음 평가 후 한 번 또는 최대 두 번의 추적조사 방문을 계획하였다.

환자와 연구자CAP로 진단되어 입원한 18세 이상의 남녀 환자가 moxifloxacin 치료 처방이 결정된 후 연구에 포함되었다. Moxifloxacin의 처방 결정은 의사들의 의학적 판단과 각 지역의 moxifloxacin 사용범위에 근거하여 결정되었으며, CAP의 진단과 동반 질환은 지역 의료 행위에 근거하였다.
환자의 대다수(85.5%, n=1840/2152)는 내원 첫날 moxifloxacin 치료를 받았다. 45.2%는 응급사례로 입원하였고, 43.6%는 병원에 의뢰되었다. 환자들 다수는 폐질환과에서 치료 받았고, 다음 내과(20.0%), 감염질환(10.3%)과 순이었다.
연구의 제외 기준은 각 지역의 moxifloxacin 약물정보에 기재된 금기사항으로 제한되었다. 또한 항감염 치료를 수반하는 경우도 제외되었다.

중앙집중화된 위험 기반 연구 모니터링 및 품질 리뷰
임상연구에서 데이터 조작은 드물지만, 발생할 경우 심각한 결과를 초래한다. 이 연구는 데이터 위조를 감지하도록 품질보증절차를 사용한 첫번째 비중재 연구들 중 하나이다. 최근에 FDA는 중앙집중화된 모니터링에 대한 권고사항을 공표하였는데, 이것은 연구 데이터의 질을 개선시킬 것이다. 
CRF가 완료되고 중앙 모니터링과 생물통계학적 테스트를 통해 CRF의 뚜렷한 특징을 확인하였다. 이런 테스트들을 다른 사이트에서도 수행하였으며, 하위 또는 상위 사분위는 위조 행위가 의심되었다. 점수가 높을수록 위조 데이터의 위험이 높았다.
 
연구 약물
Moxifloxacin은 C-8 메톡시기를 갖고 있으며, 이는 살균 작용을 증가시키고, 선택적 내성변이의 위험을 감소시키고, 그람양성균의 활성을 강화시킨다. Moxifloxacin은 이로운 약물동력학적, 약물역학적 특성을 가지고 있으며, 폐포 조직에 타겟팅하며, 높은 제균력으로 신속한 초기 살균 효과가 증명되었다.
Moxifloxacin은 유럽의약품청, FDA, 지역 규정의 지침에 따라 처방되었다.
이 연구에서 CAP의 치료에 권고하는 moxifloxacin의 용량은 매 24시간마다 400 mg 1회 투여이다. Moxifloxacin은 정맥 주사 또는 정맥 주사 후 경구 투여할 수 있다. Moxifloxacin의 투약법은 의사가 선택하도록 하였다. 권고 치료 기간은 7일에서 14일이며, 질환의 중증도와 임상 반응에 따라 결정하였다. Moxifloxacin의 용량과 투약기간, 수반 약물의 사용은 주치의에 의해 최종 결정되었다.  

효과와 안전성 평가
연구의 일차 목표는 기저시점에서 CRB-65의 분포를 평가하는 것이었다. CRB-65 점수는 다음의 각각을 1점으로 계산하였다: 정신 혼동 유무, 호흡률 ≥30 회/분, 수축기혈압 ＜90 mmHg 또는 이완기혈압 ≤60 mmHg, 나이 ≥65세. CRB-65 점수가 0인 환자의 사망률은 1% 미만이며, 1-2점의 경우 약 5%, 3 또는 44의 경우 25%까지. CRB-65 점수가 3 또는 4점인 환자의 경우 응급 입원을 고려해야 한다.
추가적인 효과 평가는 moxifloxacin 치료 후 처음 방문과 마지막 방문에 실시하였으며, 일상의 표준 진단법을 포함하였다. 흉부 방사선촬영, 혈액 검사, 체온, 미생물 테스트; 호흡곤란, 기침, 가래, 흉통과 같은 임상 징후와 증상; 환자의 전반적인 상태와 의사가 판단하는 감염의 중증도가 포함되었다. 개선되는데 걸린 시간, 치료율, 퇴원까지의 시간, 의사의 증상개선도, moxifloxacin에 대한 환자의 만족도 또한 평가하였다. 
안전성과 내약성은 치료응급이상반응(TEAEs)으로 평가하였으며, 중증도와 치료와의 상관관계, moxifloxacin 치료의 조기 중단빈도, 전환율, 치료 실패로 인한 입원율로 분류되어 있다.

통계 분석
효과와 안전성 분석들을 비중재 연구에 적절하게 탐색 및 관찰하였다. 범주 및 정량(연속) 데이터를 평균, 표준 편차(SDs), 최소 및 최대 값을 포함하여 기술 통계 분석하였다.
적어도 한번 이상 연구 약물을 복용한 모든 환자들과 치료 효과에 대한 정보를 제공한 모든 환자들이 효과군에 포함되었다. 적어도 한번 이상 약물을 복용하고 이상반응에 대해 정보를 제공한 모든 환자들이 안전성군에 포함되었다.
샘플 크기 계산에 따르면, 주요 연구 목표 분석에 2,655명의 환자를 포함시켜야 했다.

결과

중앙집중화된 위험 기반 연구 모니터링 및 품질 리뷰
253개 기관 중 사기 점수가 가장 높았던 14개 센터를 선정하여 전화인터뷰를 실시하였다. 이 중 2개 센터가 전화인터뷰를 거절하여 제외되었다. 다른 2개 센터에서는 인터뷰에 응할 수 있는 환자 파일이 없었다. 이 4개 센터, 135명의 환자는 데이터 분석에서 제외되었다. 나머지 10개 센터는 타당한 답변을 하여 데이터를 리뷰할 수 있었다.

환자군
총 2,733명의 환자가 연구에 등록하였다. 이 중 135명은 품질 리뷰에서 센터가 탈락되어 제외되었다. Moxifloxacin 투약 데이터가 사용불가능했던 3명을 추가로 제외되어 총 2,595명 환자가 안전성 분석군에 해당되었다. 443명은 효과분석군에서 배제되었는데, 대다수의 경우(n=296)가 다른 항감염치료를 받았기 때문이었다<그림 1>. 

효과분석군의 인구통계학 및 질환의 특성은 다음과 같다. 환자는 18세 이상 100세 미만의 연령분포를 갖고 있었으며(평균 53.3 ± 17.9세), 29.2%가 65세 이상이었다. 남성이 56.7%로 여성보다 많았으며, 백인이 85.2%로 대다수를 차지하였다. 환자의 12.8%가 과거에, 23.3%가 흡연중이었다.
대다수의 환자들(71.8%)이 폐렴구균이나 인플루엔자에 대한 예방접종을 받지 않았다. 환자 8.7%에서 이전 12개월간 폐렴 에피소드가 보고되었다. 이전 12개월간 병원에 입원한 환자 중 35.1%는 CAP 때문이었다.
본 연구에서 모든 환자들이 CAP로 진단받아 입원하였으며, 다른 동반 질환 때문에 입원한 환자는 없었다. 70.4%에서 하나 이상의 동반질환이 보고되었다. CAP나 동반질환의 위험요인을 갖고 있는 환자들은 COPD 31.7%, 심허혈 18.1%, 당뇨병 9.7%, 울혈성심부전 8.4%, 천식 7.5%이었다.
Moxifloxacin 치료 시작 14일 전에 항생제를 투약한 환자는 41.4%였으며 대부분 amoxicillin, ceftriaxone 또는 azithromycin이었다. 현재 CAP 에피소드에 moxifloxacin으로 변경투약한 가장 빈번한 이유는 기존 항생제의 효과가 없기 때문이었다(87.3%).
환자들은 moxifloxacin 치료 시작 전에 평균 5.0 ± 3.8일동안 CAP 증상을 경험하였다. 대다수의 환자들(85.5%)이 입원 당일 moxifloxacin을 시작하였다.

기저평가
CRB-65 점수
CRB-65 점수 분포는 그림 2와 같다.

 중증도를 기반으로 저 또는 고(CRB 65 점수 ＜2 대 ≥2)로 분류했을 때 87.5%가 저 중증도에 속하였다(95% CI 86.0-89.0).
정신혼동은 8.6%, 호흡률 ≥30 회/분은 7.2%, 수축기혈압 ＜90 mmHg 또는 이완기혈압 ≤60mmHg는 14.0%, 65세 이상은 29.2%이었다.

진단측정법
환자 98.9%에서 처음 방문시 흉부 방사선촬영을 실시하였으며 환자 76%에서 편측 침윤물, 19.8%에서 양측 침윤물, 6.7% 흉막삼출, 4.3% 다엽성 병발을 나타냈으며, 정상 폐 소견은 0.7%로 나타났다.
507명 환자(23.6%)에서 미생물이 검출되었다. S. pneumoniae가 환자의 10.1%에서 검출되었으며, H. influenzae 4.2%, Staphylococcus aureus 2.9%, C. pneumoniae 1.8%, M. pneumoniae 1.5%, L. pneumophila 1.1%, M. catarrhalis 0.9%, 장내세균/“기타” 5.2%이었다. 표현형 내성률은 표 1과 같다. 

Moxifloxacin 치료
Moxifloxacin으로 치료받은 대다수의 환자들은 정맥주사 후 경구투약을 받았으며(83.7%), 나머지는 정맥주사만 투여받았다. 순차치료군 97.1%와 중맥주사치료군 99.7%는 1일 400 mg의 moxifloxacin을 권고투약받았다. 증상개선 또는 치료 중단까지 moxifloxacin 평균 투약기간은 10.0 ± 3.0일(2.0-39.0일)로 순차군 10.5 ± 2.7일(평균 정맥주사 4.1일, 경구투여 6.5일)과 정맥주사군 7.3 ± 3.2일이다.

Moxifloxacin 치료기간동안의 평가
전체적으로 84.8%의 환자가 두 번의 추적조사 방문을 하였다. Moxifloxacin 치료 시작과 첫번째 및 두번째 추적조사 방문사이의 평균 기간은 각각 4.7 ± 3.6일과 11.0 ± 5.2일이었다. 마지막 추적조사 방문은 moxifloxacin 치료 시작 후 평균 10.6 ± 5.5일이었다.

징후와 증상
환자의 전반적인 상태는 초기 방문시 “중증” 또는 “최악” (환자의 68.1%)에서 마지막 방문시 “좋음” 또는 “양호” (97.6%)로 바뀌었다. 감염의 중증도는 대다수 환자(91.8%)에서 “보통” 또는 “중증”이었으나 마지막 방문시 95.5%가 “비감염” 또는 “경증”으로 바뀌었다.
대다수 환자들의 치료과정에서 증상의 “완화” 또는 “개선”된 비율은 호흡곤란 95.3%, 기침 93.3%, 가래 94.7%, 흉통 95.8%, 청진 84.2%이었다.
평균 중심체온은 기저 방문시 39.2°C ± 0.9°C (36.0°C - 42.0°C), 마지막 방문시 37.5°C ± 0.5°C (36.0°C - 40.9°C)이었다. 정상 체온으로 돌아가는데는 평균 2.8 ± 1.5일이 걸렸다.

개선시간과 치유율
총, 효과평가군의 96,7%가 개선되었다고 보고되었으며 오직 2.8%만 개선되지 않았다, 치료 3일 후 78.9%가 개선되었으며, 4일 후 88.3%, 5일 후 94.4%가 개선되었다고 보고하였다. 개선되기까지 평균 기간은 2.7 ± 1.3일이었다.
치료 마지막에 93.2%의 환자에서 감염 치유가 보고되었으며, 5.2%는 치유되지 않았다. 경증, 중등증, 중증 감염 환자들의 치유율은 각각 94.3%, 94.6%, 89.6%이었다.

퇴원까지의 시간
총 93.2%의 환자가 moxifloxacin 치료 10.4 ± 5.9일 후 병원에서 퇴원하였다. 층화분석에서 입원기간은 기저시점에 CRB-65가 높았던 환자에서 길게 나타났다, 환자들이 퇴원하지 못한 가장 많은 이유는 동반 질환(0.6%)와 moxifloxacin 치료 실패(0.3%)이었다.

안전성 평가
Moxifloxacin은 내약성이 우수하고, TEAE나 중증 TEAE 비율이 낮다. 처음 방문과 마지막 추적 방문사이에 안전성평가군 2,595명 환자 중 127명(4.9%)에서 171건의 TEAE가 보고되었다. 연구자들의 판단에 따라 171건 중 109건의 TEAE (63.7%; 환자 87명)는 moxifloxacin 치료와 상관관계가 있었다. 약물관련 TEAE에는 설사(환자의 1.23%), 오심(0.50%), 두드러기(0.19%), 졸음(0.15%), 미각장애(0.15%), 두통(0.12%)이 있었다. 간과 관련된 부작용은 없었고 심각한 피부 병변에 대한 보고도 없었다.
171건 중 110건(87명)은 연구기간 중에 해결되었고, 2건은 해결되었으나 후유증이 있었고, 12건(10명)은 해결되었고, 4건(3명)은 해결되지 않았다. 62건(40명)의 TEAE는 중증이었으며 “입원 또는 장기입원”(31명), “치명적 경과”(31명), 주요한 약물이벤트(4명), “생명을 위협하는 이벤트”(4명), “장애/무능”(1명)이었다. 62건의 중증 이벤트 중 11건은 약물과 연관성이있었다(7명). 27건의 TEAE (19명)은 치명적이었다. 171건 중 72건의 TEAE에서 moxifloxacin의 용량 조절은 필요하지 않았다. 36건에서는 moxifloxacin을 중단시켰다. Moxifloxacin 치료는 환자 3.3%(72명)에서 중단되었으며, 주로 이상반응(34건), 효과 부족(24건), 세균내성(6건)이었다. CAP 치료를 위해 환자 5.5%에서 다른 항생제를 시작하였다(119명).

의사의 증상개선율 및 환자의 moxifloxacin 치료 만족도
의사들은 95.3%의 환자들의 CAP 증상을 “아주 매우 개선” 또는 “매우 개선”으로 평가하였다<그림 3a>. 

 개선이 조금 되거나 증상의 변화가 없었던 경우가 3.1% 악화된 경우가 1%였다. 층화분석에서 CAP 증상은 나이가 많거나 동반 위험요인이 존재할수록 덜 개선되었다.
의사들은 94.1%의 환자가 moxifloxacin 치료에 “아주 매우 만족” 또는 “매우 만족”한다고 보고하였다<그림 3b>.

토의
이번 비중재, 자연주의적, 관찰 연구는 현재 CAP로 입원한 환자들 2,733명을 등록하여 기저시점의 CRB-65와 moxifloxacin 치료의 효과 및 안전성을 평가하였다. 이 연구의 주목할만한 특성은 CAP의 과거력, 백신 과거력, 동반 질환, 동반 약제를 포함한 환자의 과거력이 잘 문서화되었다는 것이다. 또한 데이터의 유효성을 확증하기 위해 품질 보증 측정법을 이용했다는 것이다. 이것은 데이터 위증을 발견하기 위해 품질 보증 측정을 사용한 첫번째 비중재 연구들 중 하나이다.

최근 가장 많이 분리된 미생물은 S.pneumoniae, H. influenza, 비정형 병원체이다. 거의 환자의 반(41.4%)이 CAP 에피소드로 moxifloxacin 치료 시작 14일 이내에 항생제 치료를 받았다. 이 환자의 대다수가 이전 항생제 치료에 효과가 없었기 때문에 moxifloxacin으로 교체 투여하였다.
이 연구의 첫번째 목적은 기저 시점에 CRB-65의 분포를 평가하는 것이었다. 입원 환자의 87.5%의 점수가 0 또는 1점이었다. 이것은 현재 국제 권고기준에 따라서 집에서 치료할 수 있는 환자들 중 많은 비율이 입원을 하고 있다는 것을 시사한다. 이전의 항생제 치료에서 실패율이 높은 것도 이러한 상황의 잠재적 이유가 될 수 있다.  
평균 10일간의 moxifloxcin 400 mg 1일 1회 요법은 CAP 환자들의 치료에 매우 효과적이었다. 96.7%가 증상 개선을 보였으며, 평균 2.7일 후에 개선이 나타났으며, 94%는 치료 5일 후에 개선을 보였다. 93.2%의 환자들은 치료 마지막 시점에 감염 치유가 되었다고 보고되었다. Moxifloxacin  정맥투여나 정맥투여 후 경구복용 방법간의 효과 차이는 없었다.
최근에 CAP의 원인인 다제내성균이 증가하고 있으나, 이런 경향에도 불구하고 이번 연구에서 많은 비율의 환자들에서 moxifloxacin 치료가 효과적이었다.

TEAE, 약물관련 TEAE의 발생률은 낮았고, TEAE로 인한 사망은 없었다. 약물 관련 TEAE의 특성은 이미 확립된 moxifloxacin의 안전성 프로파일과 동일하였다. 대부분의 환자에서 치료기간동안 TEAE가 소실되었으며 치료 실패율도 0.9%(24명)로 낮았다(약물관련 TEAE는 0.7%).
Moxifloxacin 치료의 전반적인 만족도는 환자와 의사 모두에서 높았다. 의사의 95.3%가 CAP 증상이 “아주 매우 개선” 또는 “매우 개선”되었다고 평가하였으며, 환자의 94.1%가 moxifloxacin 치료에 “아주 매우 만족” 또는 “매우 만족”이라고 답하였다.
이 연구의 제한점은 환자의 선택 및 관리에 있어 의사의 판단하에 결정한다는 것이다. 

결론
동부, 중부 유럽과 중동에서의 이번 대규모 관찰 연구 결과에서 확인된 moxiflloxacin의 효과와 안전성 프로파일은 기존 연구들에서 보고된 moxifloxacin이 CAP 입원 환자들에 대한 이점을 제공한다는 점을 확증하였다. 질환의 중증도가 다양한 환자들이 포함되어 있음에도 이 연구의 높은 반응률은 moxifloxacin과 같은 광범위 효능 약제들의 치료가 CAP로 입원한 환자들에게 적절하다는 것을 제시한다.