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알레르기 비염과 면역치료의 이해

분당제생병원 이비인후과 안상현 교수



 알레르기 비염은 알레르기 항원에 대하여 면역글로불린E(IgE)을 매개로 발생하는 제 2형 면역 반응(type 2 immune response)으로 주변에서 흔하게 발생하는 상기도 질환입니다. 전체 성인 인구의 20~30%에서 발생하고, 소아에서는 40%까지 발생하고 있습니다




 알레르기 비염은 수양성 콧물, 코막힘, 코와 눈 주변의 가려움 등을 유발함으로써 삶의 질에 큰 영향을 주는데, 이러한 증상은 수면 장애를 유발하고 직장과 학교에서 집중력과 일의 효율성을 떨어트리게 됩니다.


 대부분의 질환은 외부에서 오는 물리적 또는 화학적 자극에 대하여 생명체의 항상성을 유지하기 위한 반응의 결과로 인해 발생하게 됩니다. 그렇기 때문에 질병을 유발하는 자극 원인이 되는 것을 밝히는 것이 중요하며 이에 대한 인체의 반응을 알아내는 것은 질병을 이해하고 치료하는데 도움이 됩니다. 이러한 관점에서 알레르기 비염에 대하여 접근해 보는 것은 큰 의미가 있습니다.



알레르기 비염의 원인


 알레르기 비염은 계절적으로 발생하는 경우와 연중 내내 발생하는 경우로 구분하고 있습니다. 계절적으로 발생하는 알레르기 비염의 경우는 꽃가루(pollens), 나무(trees), 잔디(grass) 잡초(weeds) 등으로 인해 발생하기 때문에 생물의 생장 시기를 이해하는 것이 중요합니다. 반면, 연중 내내 발생하는 알레르기 비염의 경우는 동물성인 경우가 많습니다. 대표적인 항원으로 집먼지 진드기(Dermatophagoides pteronyssinus: Dp, Dermatophagoides farina: Df)가 있으며 개와 고양이와 같은 동물에서 유래된 털과 분비물이 있습니다. 또한, 바퀴벌레와 진균의 포자(Alternaria, Cladosporium) 등도 통년성 알레르기 비염을 유발합니다.



면역질환,  알레르기 비염


 알레르기 항원이 코점막에 닿게 되면 인체는 이에 대한 면역 반응을 시작합니다. 코 점막 상피세포(nasal epithelial cell)에서 TSLP, IL-25, IL-33와 같은 사이토카인을 분비하게 되는데 이 물질들은 항원제시세포(antigen presenting cell; APC)인 수지상세포(dendritic cell; DC)을 유도하고 group 2 innate lymphoid cell(ILC2s)을 자극합니다. 이들 세포에서 분비되는 IL-4, IL-13 allergen-specific Th2 cell IgE producing B cell을 통해 호산구(eosinophil)과 비만세포(mast cell), 호염구(basophil)의 분화를 자극하게 되고 histamine, prostaglandin, leukotriene 등을 분비하게 됩니다. 이러한 매개물질은 주변의 감각 신경과 혈관, 점액 분비 세포 및 염증 세포에 영향을 줌으로써 콧물, 코막힘, 가려움증 등의 알레르기 증상을 발생하게 합니다. (도식 1)



그림 1 알레르기비염의 병태생리학의 재도식화, Bousquet J et al, Nat Rev Dis Primers, 2020




알레르기 비염의 치료법


 알레르기 비염의 병인론을 이해했다면 이 질환을 정복하기 위한 몇 가지 방법들을 생각해볼 수 있습니다


1. 항원회피 치료

 알레르기 비염을 유발하는 항원을 피하는 방법입니다. 이를 위해서 피부 단자 검사(skin prick test) 혹은 다중 알레르기 항원 검사(multiple allergen simultaneous test: MAST)를 통해 원인이 되는 항원을 확인하여 이 항원들을 피할 수 있도록 안내하고 환경 개선에 대한 방법을 교육하면 알레르기 비염을 유발하는 반응을 근본적으로 제거할 수 있지만 해당 항원을 모두 제거한다는 것은 현실적으로 쉽지 않습니다.


2. 약물 치료

 알레르기 비염에 대하여 일차적으로 약물 치료를 고려하는데 치료에 사용되는 항히스타민제, 항 류코트리엔제, 스테로이드 등의 약물알레르기 반응이 진행되는 과정에 분비되는 사이토카인 등의 매개 물질을 억제함으로써 증상의 발현을 조절하는 역할을 하게 됩니다

 결국 약물 치료법은 단시간에 증상을 완화하는데 가장 효과적일 수 있습니다. 일시적이라는 제한점도 고려되어야 합니다.


3. 면역 치료

 알레르기 비염을 정복하기 위한 또 다른 방법은 외부 자극에 대한 인체의 반응을 변화시키는 것입니다. 1980년대 후반 위생 가설(hygiene theory)이 소개되었는데, 이는 서구화된 사회에서 자가면역질환과 알레르기 환자의 수가 증가하는 현상에 대해 깨끗한 환경에서 자라난 경우, 특정 질환에 대한 개인적인 감수성이 증가한다고 보고하였습니다. 이후 위생가설과 관련하여 장내 미생물과 관련된 여러 가지 실험 결과들이 발표되었습니다


 몇 가지 연구 내용을 소개하면 미생물이 없는 깨끗한 환경에서 자란 실험군에서 알레르기 과민성이 증가되었고, 생후 초기에 정상 상재균에 노출될수록 면역학적 관용성을 획득하여 알레르기 질환에 대한 저항성이 증가된다고 보고하였습니다. 이러한 결과들은 체내에서 Th1 면역 반응과 Th2 면역 반응의 균형을 유지하면서 항상성을 유지한다는 Th1/Th2 가설(Th1/Th2 hypothesis) 알레르기 질환과 같은 Th2 면역 반응이 주된 경우 Th1 면역 반응을 유도함으로써 면역학적으로 알레르기 비염을 치료하는데 도움을 줄 수 있다는 개념입니다.


이와 같은 면역학적 기전에 근거하여 알레르기 비염을 치료하는데 면역 치료(immunotherapy)가 소개되었습니다. 면역 치료는 알레르기 반응에 관여하는 면역 세포들로 하여금 항원에 대한 반응을 약화시킴으로써 면역학적 관용(immune tolerance)을 유도합니다. 알레르기 비염은 앞서 언급한 약물 치료와 회피 요법을 1차적으로 고려하지만, 항원을 피할 수 없어 지속적으로 항원이 노출되는 경우, 약물 치료를 하여도 호전이 없는 경우, 약물 치료에 대한 부작용, 혹은 환자의 거부감으로 치료를 지속하지 못하는 경우에 면역 치료를 고려합니다.


 면역 치료는 크게 항원 특이 면역 치료(allergen specific immunotherapy)항원 비특이 면역 치료(allergen non-specific immunotherapy)로 구분됩니다


 1) 항원 특이 면역 치료는 알레르기 비염의 주요 항원으로 알려진 집먼지 진드기, 꽃가루, , 고양이에 알레르기 양성 반응을 보이는 환자들에게 효과적인 것으로 알려져 있으며 이들 알레르기 항원에서 추출된 물질을 피부(subcutaneous immunotherapy: SCIT) 또는 점막(sublingual immunotherapy: SLIT)에 주기적이고 반복적인 노출을 시킴으로써 면역학적 관용을 얻게 됩니다. 항원의 지속적인 자극은 regulatory DC, regulatory NK cell, Treg cell, Breg cell을 활성화시켜, IL-10, IL-35, TGF-β을 분비를 유도하고 이는 직·간접적으로 수지상세포, ILC2s을 억제함으로써 Type 2 면역 반응을 억제하게 됩니다. (그림 2) 하지만 SCIT 또는 SLT의 경우 3년 이상의 기간을 유지해야 오랜 기간 효과를 지속시킬 수 있습니다. SCIT SLIT 이외에도 림프절에 항원을 직접 주입하는 intra-lymphatic immunotherapy(ILIT)이 있으며 피부에 항원을 지속적으로 노출시키는 epicutaneous immunotherapy(EPIT)의 방법도 있습니다. ILITEPIT은 항원이 전달되는 접근 경로의 차이가 있을 뿐 면역 관용을 유도하는 기전은 모두 유사합니다.



그림 2 알레르기 비염의 면역학과 면역 관용의 기전, Boonpiyathad T et al, Front. Allergy, 2021


 2) 항원 비특이적 면역치료로 알레르기를 유발하는 특정 항원이 아닌 이스미젠설하정(약어: PMBL)으로 알려진 불활성 세균(inactivated bacteria)으로부터 추출된 균체 용해물(bacterial lysate)을 이용하여 Th1 면역 반응을 유도하는 항원 비특이 면역 치료가 있습니다. 균체 용해물을 이용하는 설하면역 치료는 천식, 알레르기 비염과 같은 type 2 면역 질환을 예방하고 치료하는데 도움되었습니다. 2007년도에 발표된 논문에 따르면 알레르기 비염 환자를 대상으로 polyvalent mechanical bacterial lysate(PMBL; Ismigen®)을 사용한 경우 임상적 증상의 호전과 IL-4의 혈액학적 수치의 감소를 보였습니다. 2021년에 소아 알레르기 비염 치료에 PBML을 이용한 경우, 알레르기 비염으로 인한 코와 눈 증상이 호전되었으며, 콧물 속에 있는 호산구가 감소되는 결과를 제시함으로써 알레르기 비염에서 PMBL의 효능에 대해 보고하였습니다. 또한 소아 천식 환자들을 대상으로 PMBL을 사용했을 경우 T세포 림프구의 증가, Treg 림프구 및 NK 세포의 증가를 보고함으로써 PMBL의 효과를 면역학적으로 입증하였습니다. 이러한 PMBL은 설하 투여복용이 편리하며, 신속한 약효를 기대할 수 있고 전신 부작용의 위험성이 낮기 때문에 알레르기 비염의 비특이 면역 치료제로서 안전하게 사용할 수 있는 장점이 있습니다.



 결론적으로 알레르기 비염의 일차적인 치료는 항원의 회피 요법과 약물 치료 및 비강 내 스프레이를 우선적으로 사용해볼 수 있지만 PMBL은 기존의 알레르기 비염 치료법이 가지는 제한점을 보완할 수 있는 방법으로 활용될 수 있습니다. 또한 앞서 제시된 근거들을 바탕으로 특히 소아의 알레르기 비염에서 조기 치료로 활용하는 것을 고려할 수 있습니다.


 

표1. 항원 특이적 VS 항원 비특이적 알레르기 면역치료의 비교(출처: 키닥터)



Reference

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