UROPIA Symposium
2015년 8월 29일, 제주롯데호텔에서 UROPIA 심포지엄이 개최되었다. 이번 심포지엄은 종근당의 첫번째 비뇨기과 통합 심포지엄으로 종합병원 및 대학병원, 개인병원 전문의들을 대상으로 진행되어 의미가 있었다. 세 개의 세션으로 구성되었으며, 이규성 교수(성균관의대), 신명식 원장(명비뇨기과), 김세웅 교수(가톨릭의대)가 각각 좌장을 맡았다. 각 세션의 주요 강의 내용과 질의응답에 대해 소개한다.
Review of Recent Guidelines of alpha Blocker &AntiCholinergics: Discovering a new Anticholinergics of OAB Treatment
좌장: 이규성 교수(성균관의대)
여정균 교수(인제의대)
하부요로증상(Lower urinary tract symptoms, LUTS)의 기전은 매우 다양하며, 여러 가지 수용체들이 관여하는 것으로 알려져 있다. α-AR, 5AR,M3-R을 비롯, PDE5, β3-AR와 관련된 약물들이 이미 개발되어 LUTS에 사용되고 있다. 향후에는 5가지 약물이 우리가 LUTS와 관련되어 사용할 수 있는 다양한 조합으로 나올 것으로 기대된다.
과민성방광(Overactive Bladder, OAB)은 절박성 요실금을 기본으로 한 복합적 증상을 의미한다. 남성 OAB의 경우 방광출구폐색증상(bladder outlet obstruction, BOO)의 상관관계로 BOO의 유무에 따라 약제를 쓰는데 제한이 있다.
실제 임상에서 사용하는 검사들은 Positive Predictive Value (PPV)가 떨어지는 편이다. 특히, 전립선이 크면 BOO가 있다고 생각하는 경우는 지금은 없을 것이다. BOO의 PPV는 전립선 크기가54로 가장 낮으며, PVR이 80.3으로 관여도가 높은 편이다.
1. Review of Recent Guidelines of AntiCholinergics
가장 최근에 발표된 것은 2015 EAU 가이드라인이다. Muscarinic receptor antagonists (MRAs)는 방광의 저장증상(storage symptom)이 지배적인 중등증-중증의 LUTS 남성 환자에서 사용할 수 있고, 남성에서 BOO가 있는 경우 신중히 사용하도록 권고하고 있다<그림 1>.
최근에 추가된 것은 β3 Agonist 사용에 대한 것이다. 항콜린제와 β Agonist의 치료 가이드라인이 유사하나 항콜린제는 방대한 데이터의 축적과 경험이 있기 때문에 β3 Agonist 보다 우리가 잘 알고 처방할 수 있다는 차이점이 있고, β3 Agonist는 앞으로 추가적인 자료 축적이 필요하다.
대한비뇨기과학회의 전립선비대증 진료권고안은 <그림 2>와 같다.
EAU 가이드라인과 큰 차이는 없다. 기본적으로 항콜린제를 1차 선택제로 권고하며 알파차단제와도 함께 사용한다.
남성 OAB의 메타분석 결과를 소개한다(J Urol, 2013). α-차단제 monotheraphy와 α-차단제+항콜린제 combination을 비교한 7개의 무작위대조군 연구, 3,629명 환자의 데이터를 메타분석하였다. 특이한 것은 이 중 2개의연구는 α-차단제를 처음부터 항콜린제와 같이 사용하였고, 5개의 연구는 중도에 항콜린제를 add on하였다. 실제 임상에서는 처음부터 α-차단제를 같이 사용하는 경우보다 중도에 add on하는 경우가 많을 것이다. 분석 결과, α-차단제만 사용했을 때보다 α-차단제와 항콜린제를 병용했을 때 통계적으로 유의하게 Storage symptom이 개선되었고, 빈뇨가 감소하였다. 다만 PVR은 조금 증가하였으나 심한 정도는 아니었고 Qmax가 조금 감소하였으나 이 결과들이 전체적인 만족도를 떨어뜨릴 정도의 수준은아니었다. 가장 우려하는 부분인 급성요폐색(AUR)의 경우 catheterization을 할 정도로 심각한 AUR이 있었으나 통계적으로 의미있는 수준은 아니었다.다른 수많은 임상연구에서도 항콜린제 사용시 AUR의 문제가 높지 않다는유사한 결과를 보였다. 결론적으로 α-차단제와 항콜린제는 안심하고 사용할 수 있다. 그러나 PVR이 200ml 이상인 경우에는 신중히 투여할 필요가 있다.
2. Uritos
Characteristic of Uritos
유리토스(Imidafenacin)는 가장 최신의 항콜린제로 특징적인 부분이 2가지 있다. 첫 번째는 Receptor와 관련된 부분이고 두 번째는 기존 항콜린제와 다르게 Immediate Release로 반감기가 짧아 1일 2회 복용약제인데 이에 대한 장점이 있다..
우선 Receptor 부분에서 항콜린제의 일반적인 작용기전인 방광 체부에 많이 분포되어 있는 M3 수용체에 대한 길항 작용뿐만 아니라 신경근 접합 부위에서 아세틸콜린의 유리를 돕는 M1 수용체를 길항하여 방광 수축 작용을 억제하는 기전을 갖고 있는 것이 특징적이다.<그림 3>.
또한 약물이 M3 수용체에 잘 결합하면 M3 수용체가 지배적인 침샘에도 잘 결합할 것이다. 그러나 유리토스의 기관별 약물 분포도의 비교 수치를 보면 Imidafenacin은 침샘이나 혈장 대비 방광에 약 1.5배 높은 약물분포도를 나타내 방광 기관 결합율이 타 기관 대비 높아 방광 선택성이 뛰어나다는 것을 알 수 있었다. 따라서 상대적으로 타기관에 미치는 영향이 낮아 Dry mouthDry mouthDry mouth 및 변비의 발생 가능성이 낮다는 것을 알 수 있다. 또한, 기존 항콜린제들이 모두 서방정인데 반해 유리토스는 속방정 제제로 효과가 빠르게 발현되고 부작용 발생시에도 빠르게 소실되는 특성이 있다.
OAB 환자들을 대상으로 한 무작위 대조군 연구 4개, 1,016명 환자를 대상으로 메타분석을 실시하였다(Int Urol Nephrol, 2015). Imidafenacin 복용 환자 519명, propiverine 복용 환자 497명이었다. 연구 결과 절박감이나 빈뇨와 관련된 효과면에서는 두 군간의 차이가 없었다. Solifenacin과 Imidafenacin을 비교한 무작위 대조군 연구 6개의 메타분석 결과에서도 OAB 환자에서 증상 점수 평가 결과 두 약제의 효과는 유사하였다. 그러나, 유리토스는 propiverine과 비교하여 Dry mouth 증상이나 이상반응이 유의하게 낮았으며(2개 RCT 연구, Imidafenacin 402명, propiverine 385명, p=0.042), 2014년 발표된 국내 연구에 따르면 Dry mouth 증상이 생기더라도 그 중증도가 Imidafenacin군에서 덜 한 것으로 나타났다. 또한, solifenacin과 비교한 메타분석 결과에서는 유리토스에서 변비의 발생률이 유의하게 낮았다.
정리하면, 유리토스는 효과면에서는 기존 약물들과 유사하며, 부작용은 개선된 약제이다.
The Add-on Imidafenacin therapy with α-blocker
BPH (> 50세) 환자를 대상으로 tamsulosin 0.2mg을 8주 이상 투여한 후 OAB 증상이 지속되는 환자들을 대상으로 12주간 무작위 배정하여 tamsulosin 0.2mg (n=154) 또는 tamsulosin 0.2mg + Imidafenacin 0.1mg bid (n=154)를 투여하였다(Urology, 2013). 기존의 메타분석 결과와 동일하게 IPSS 결과가 Imidafenacin 병용투여군에서 더 유의하게 개선되었다. Voiding symptom score의 변화는 큰 차이가 없었지만, 저장증상 및 QOL의 점수 또한 유의하게 개선되었다(p<0.05)<그림 4>.
빈뇨, 절박뇨, 야간뇨, 절박성 요실금 모두 Imidafenacin 병용투여군에서 유의하게 개선되었고 이상반응에서는 두 군간의 차이가 없었다. 병용군에서 Dry mouth 환자가 2명 보고되었고(1.3%), PVR도 4 정도로 거의 증가하지 않았다.
OAB와 달리 Male nocturia에서 bladder capacity가 적은 환자군을 대상으로 항콜린제를 쓰는 것을 Recommendation할 때 유리토스가 short acting 약제로써 다음 연구의 환자군을 대상으로 처방시 의의가 있다고 생각된다. 약제의 짧은 반감기를 이용하여 야간뇨 환자들을 대상으로 전향적, 다기관, 무작위, 공개 연구를 실시하였다. 지속적인 야간뇨(>2 voids/night) 및 OAB 증상을 보이는 LUTS 동반 환자에게 한 달 이상 α-차단제를 복용시킨 후 대조군(α-blocker), IM twice/day군(α1?blocker + 0.1mg Imidafenacin bid), IM nightly군(α1?blocker + 0.1mg Imidafenacin nightly)으로 무작위 배정하였다(World J Urol, 2015). Imidafenacin 병용투여 두 군 모두 대조군에 비해 야간뇨의 빈도가 유의하게 감소하였다. 야간 소변량의 변화량은 대조군(15.7), IM twice/day군(-38.3), IM nightly군(-90.8)으로 IM nightly군에서 유의하게 개선된 효과를 보였다. 방해받지 않고 지속해서 잠을 잘 수 있는 시간,HUS의 개선은 IM twice/day군에서 가장 개선된 효과를 보였다(p=0.0018). 삶의 질(N-QOL) 역시 대조군에 비해 IM twice/day군에서 유의하게 개선된 효과를 보였다.
야간뇨와 유리토스
일본에서 158개 기관에서 진행한 무작위, 이중맹검, 대조군 연구로 Imidafenacin의 제3상 임상연구의 Subanlaysis 결과이다. 야간뇨 및 야간다뇨증 OAB 환자 46명이 대상이며 Imidafenacin 0.1mg bid 또는 위약 bid를 12주간 투여하였다. 연구결과 주요한 지표인 야간뇨의 횟수가 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다.. 흥미로운 부분은 Imidafenacin 투여군에서 일일 전체 소변량의 차이는 없었지만 야간의 소변량을 유의하게 감소시키는 것인데이에 대한 명확한 기전은 더 연구가 필요할 것이다.
결론적으로 반감기가 짧은 항콜린제 Imidafenacin은 α-차단제를 복용하는 남성 LUTS 환자의 야간뇨에 처방시 수면 중 부작용이 빠르게 소실되는 장점이 있어 알파블로커와 add on therapy로 안전하며 효과적이다.
3. Role of anticholinerics with β3 agonist
곧 β3 Agonist가 나올 것이다. 이를 항콜린제와 경쟁을 할것인지 상화보완적으로 사용해야 할 것인지에 대해서고민해야할 것이다. 부작용면에서 두 가지 약제는 전혀 다르다. β3 Agonist는 항콜린제와 다르게 침샘에 영향을 미치지 않음으로 Dry mouth 부작용은 거의 없으나 심혈관계쪽의 부작용들이 우려되며 남성에 대한 데이터가 더 필요하다.. 12개월의 장기간 투여시 효과면에서 기존 항콜린제와의 차이가 없어 효과면에서는 유사할 것으로 기대된다(Eur Urol, 2013). 또한, NICE 2013 가이드라인에 따르면 β3 효능제의 3상 임상연구들을 Subanalysis한 결과 여성에서는 요실금이나 배뇨증상에서 효과가 있었지만 남성에서는 통계적으로 의미있는 효과가 없었다. 이런 결과는 연구 디자인의 문제일 수도 있지만 β3 효능제의 남성에 대한 연구 데이터가 더 필요하다는 것을 보여준다.
항콜린제와 β3 효능제를 경쟁관계로 보기보다는 상호보완할 수 있는 약제로 기대할 수도 있다. β3 효능제와 solifenacin의 병용 투여 연구 결과 실제 임상 사용량의 병용 투여로 배뇨횟수와 Urgency에서 좋은 효과를 얻었으며 안전성면에서도 증례수가 적었지만 내약성은 tolerable하였다.
β3와 M3 수용체를 모두 갖고 있는 방광근육 세포에서 어떤 약제가 더 잘 맞을 것인가 살펴보자. Imidafenacin은 M3 뿐만 아니라 M1 수용체를 길항하는 약리 작용이 있어기전상 β3와 더 궁합이 잘 맞을 수 있을 것이라 기대한다.
결론적으로 유리토스는 short-acting으로 0.1mg을 1일 2회 경구투여하고약효가 불충분한 경우 1일 0.4mg까지 증량 가능하여 용량조절이 자유롭다. 이는 처방시 장점으로 작용하며 α-blocker와 복용시 안전하며 효과적이다. 또한 Dry mouth이나 변비와 같은 부작용이 낮다. 특히 β3 Agonist와 함께 사용하는 경우 M1 수용체길항 작용을 하는 유리토스(Imidafenacin)가 더 효과가 있을 것이라 고 확신한다.
Q&A
Q : 유리토스의 특장점이 다른 약물에 비해 Dry mouth나 변비가 낮다는 것인데, 이에 대한 주요 기전은 무엇인가?
A : M3 수용체에 결합력이 강한 약물은 Dry mouth의 부작용이 높다. 그런데 유리토스의 경우 연구결과에 따라 방광에 대한 결합력이 다른 장기에 비해 높아 장기 선택성의 차이가 있기 때문에 방광에 대한 효과는 높으나 Dry mouth의 부작용이 낮은 것으로 생각된다.
이규성 교수: 방광 선택성이 높다는 얘기이다. 유리토스는 일본에서 개발된 약이고 LG에서 임상을하였다. 유리토스는 등록용 임상연구를 2회 실시하였다. 두 연구에서 모두 유리토스는 우수한 효과를 보였으며, Dry mouth 및 변비 부작용이 낮게 나타났다.
Q : 과민성 방광을 약물 치료할 때 효과는 언제쯤 나타나는지, 효과가 없을 때는 어떻게 해야하는지 궁금하다.
A : 기본적으로 4주 치료 후 효과를 보고 증량할지 다른 방법을 취할지 결정한다. 중요한 것은 치료를 시작하면 효과가 충분하다고 판단되어도 3개월 또는 6개월 지속 치료를 하는 것이다. 이에 대해 처음부터 환자에게 설명할 필요가 있다. 효과가 떨어지는 경우가 문제인데 연세대에서 비뇨기과를 대상으로 조사한 결과에 따르면 약물 증량, 다른 약물로 대체, 유지하면서 생활습관 조절의 3가지 방법에 대한 선택 결과가 유사하였다. 이 부분은 정답이 있다기 보다는 의료진의 선호도에 따라 차이가 날 것이다.
이규성 교수: 보통 효과는 약물 투여 2주면 최대 효과의 85% 정도가 나타난다. 2주 정도 사용 후 효과가 없으면 부작용의 정도를 판단하여 대체하거나 부작용이 별로 없다면 보통 증량을 한다. 사용기간에 대한 논란이 있지만 기본적으로 OAB는 증상을 조절하는 질환이지 근본적으로 치료하는 질환은 아니다. 효과가 아주 좋은 환자의 경우 약물을 중단해도 약 1/2은 여전히 증상이 개선된다. 이런 경우에는 중단해 보고 그 반응을 보고 약물 지속 여부를 판단해도 좋을 것 같다.
Q : M1 특이성이 새로운 부작용을 일으키지는 않는지 궁금하다.
A : M1 선택성이 있는 경우 뇌로 약물이 잘 들어갈 수 있는 성질이 있어 인지기능에 영향을 미칠 수 있다. 관련하여 세 개 정도 연구가 있었는데 결론적으로 영향은 없다고 되어 있다.
IC / BPS
좌장: 신명식 교수(명비뇨기과)
김계환 교수(가천의대)
What is ‘interstitial cystitis’?
배뇨장애, 신경비뇨기 파트에서는 질환명, 진단명을 주로 symptom-complex로 명명하고자 하는데 OAB가 먼저 symptom-complex로 확립되었고, 간질성 방광염(Interstitial cystitis, IC)도 올해 AUA 가이드라인이 나왔으며 symptom-complex로 진단명이 정립 되어가고 있다.
Urgency는 IC를 이해하는데 매우 중요하다. Urgency의 패턴에 대하여grading을 할 것인지질환인지 또는 정상의 극한 상황인지에 대한 논란이 많았다. 환자들의 증상을 분류해 보면 Urgency가 sudden onset으로 나타나는 경우도 있고 지속적으로 오는 경우도 있다. 먼저 sudden onset으로 나타나는 환자의 경우 leakage에 대한 두려움이 있으며, 주로 persistent하게 urgency를 호소하는 경우는 통증에 대한 두려움이 크다. 따라서 구분을 하였는데International Continence Society (ICS)에서는 InterstitialIC를 Painful bladder syndrome (PBS)으로 명명하였으나, 유럽, 미국에서는 염증이 있어야 한다고 주장하여 Pain society에서 투표를 하게 되었고 Bladder Pain Syndrome으로 결정되어 작년부터Europe society나 AUA에서 공식 명칭으로 사용하고 있다.
IC의 역학을 보면 90%가 여자로 되어 있으나 실제로는 그렇지 않다. IC는 환자군이 매우 많으며 성비가 6:4, 7:3으로 생각되며 남자에게도 많이 생기는 질환이다.
IC의 원인은 명확하지 않으며 흔히 장벽GAG (Glycosaminoglycan) layer 결함(Defect of barrier)에 기인한 것으로 생각된다. GAG layer Defect에 의해 urine, toxin 물질들이 스며들어 통증, 염증 등을 일으킨다고 알려져 있다. 병인에 대한 주요 이론은 다음과 같다. 환자들과 상담을 해보면 소변을 많이 참았다던가, 수술 후, 중증의 방광염을 앓은경우 또는 여러 원인으로 골반의 통증을 경험한 이후 증상이없어지지 않는다고 호소한다.이런 증상이 가설 중의 Etiology를 구성하게 되는데 이런이유로 방광이 비가역적으로 손상되어 방광 내피 세포로 소변이 누출되고비만세포 활성화와 히스타민 유리를 일으킨다. 이는 c-fiber 활성화를 일으켜 substance P를 유리시키고, 면역학적/알러지성 반응을 일으켜 서로 영향을 주게 되어 방광의 손상을 더 진행시키게 된다. 이렇게 말초신경이 손상을 받으면 거기서 끝나지 않고 중추신경까지 영향을 미치게 된다.
요로상피가 손상되고 그 안에 있는 신경이나 구조가 손상되면서 질환이 진행된다고 얘기하는데, ACh 수용체나 purinergic 수용체 등과 같이 다양한 수용체들이 상피 세포에도 있고 신경전달물질들이 똑같이 나오고 있어 상피가 손상되지 않고도 손상된 것과 같은 하부요로증상과 통증감각을 느끼게 되는 것이다. 실제 리뷰를 해보면 깨끗함에도 Inflamation과 같은 증상이 많이 나오는 것을 이렇게 설명하고 있다. 때문에 특정한 하나의 수용체나 신경전달물질을 제한한다고 증상과 통증이 사라지기는 어렵다. 예를 들어 소변을 보려고 방광이 할때 신경말단에서 ACh뿐만 아니라 ATP도 많이 나온다. ATP가 purinergic receptor에 붙어 여러 가지 상황을 일으키게 된다. 때문에 ATP를 Antagonist 시키는 약제도 활발히 개발중이다.
말초신경이 손상을 받으면 bladder brain barrier가 깨지고 중추신경에 침범하여 남성 골반통, IBS, 요통, 두통, Chronic fatigue syndrome, 복합부위 통증 증후군 등이 발생한다.
Journal of Urology 2015년에 중요한 시사점을 갖는 연구 결과가 나왔는데 IC/BPS 환자의 신경병리학적 과정을 분석한 결과 백질에서 특정영역이 감소하던가 증가하는 차이점이 나타났다.불안/우울증 환자들과 LUTS 증상의 상관 관계를 보면, 우울/불안을 일으키는 부위는 brain stem과 중뇌인데 해당 부위에 voiding reflux acr??가 있는데 불안/우울증 환자의 경우 해당 영역의 네트워크의 변화로 Signal이 Storage phase에서 voiding phase로 이동, 서로 switching이 되어 contraction이 일어나게 되는 것이다.. 예를 들어 포만감이 들면 heart rate가 증가하며불안감을 느끼게 되고. voiding시 쓰러지는 환자도 있는데 이들 모두 해당 네트워크로 설명 가능하다. IC/PBS의 주요 증상은 통증(압박감과 불편함을 모두 포함)이다. 그 외 골반통, 빈뇨, 요절박감 등이 있다. 특정 음식과 활동에 의해 악화되기도 한다.
Diagnosis
AUA 가이드라인에 따르면 기본 평가는 증상과 징후를 문서화하고 과거력, 신체적 조사, 실험실적 조사(urine culture, urinalysis)를 하여 잠정적인 진단을 하여 약물 치료를 시작하는 것이다. 다른 질환이 의심될 때 방광경 검사나 요동력학 검사 등을 실시한다. ICSI/ICPI-K로 symptom index, problem index를 평가하였는데 민감도가 너무 높아 모두 환자로 나와서 보통 VAS (Visual analysis scale)를 실시한다.
Treatment
AUA 가이드라인에 따르면 IC/PBS 치료는 다음과 같다<그림 6>. 초기 치료는 환자 교육, 식이 교정비처방 진통제, 스트레스 감소, 골반이완 기술 교육 등이다. 그 다음으로 Pentosan Polysulfate Sodium (PPS)를 경구로 투여하고 통증 관리를 한다.
통증 치료는 개인마다 다를 것이다. 개인적으로 항우울제를 적극적으로 사용하고 있으며 남성 환자의 경우 phenothiazine을 사용하고 있다. 항히스타민제도 사용하고 있다. PPS는 유일하게 FDA에 승인받은 경구용 치료 약물이다. Hydroxyzine, amitriptyline, cyclosporine도 사용되며, DMSO는 IC 치료에 FDA의 승인을 받았고, hyaluronic acid, heparin 등이 있다.
Penpol Cap.
PPS는 항혈전제로 개발되었다가 사장되었는데, 구조식이 glycosaminoglycan (GAG)와 비슷하여 서서히 부각되었다. PPS의 작용기전은 명확하지 않으며 구조적으로 방광의 GAG 층과 비슷하여 GAG층 복구에도움이 될 것이라고 추정하고 있다.
Clinical study
PPS를 3개월간 치료 후 위약과 비교한 임상연구 결과 의료진 및 환자 평가 각각에서 약 50% 정도 개선 효과로 평가한 경우가 PPS군은 36%, 32%였고, 위약군은 15%, 16%이었다. VAS로 약 8점에서 2점 정도로 감소하였다. 동시에 통증이 줄기 때문에 이에 따른 하부요로증상도 개선되었다<그림 7>.
안전성 측면에서 젊은 여자 환자들에서 멍이 잘 들었다. 이때는 약을 대체하면 사라진다. 주의할 것은 탈모가 생길 경우 바로 약을 중단해야 한다는 것이다. 그 이외에는 심각하지 않다.
PPS는 300 mg 이상에서는 용량의존적이지는 않다. 중요한 것은 약물의 지속성이다. 특이하게 rebound 현상이 있어서 약물 중단시 조심해야 하며 개인적으로는 감량하면서 중단한다.
펜폴Ⓡ 캡슐(PPS)는 6개월 이상 충분히 유지할 수 있는 약제이며, 고가이지만 환자의 사용 지속성이 높은 이유는 환자들의 만족감이 높기 때문이다.
Q&A
Q : IC는 현재 진단기준 및보험기준이 정해진 것이 없어 더 어렵다.강의 중 진단시 설문지나 신체적 조사physical exam만으로도 진단이 가능하다고 하였으나 실제로는 애매한 경우도 많다.진단 기준을 어느 정도까지 많이 하는가?
A : IC는 주로 symptom-.complex로 접근한다.또한,환자의 이야기로 주로 진단가능하다.지속성 절박이 있고,그 원인이 통증과 관련이 있으면 의심한다.무세균고름뇨(abacterialpyuria)H. pyloria가 지속되는 경우 의심해야 한다. IC 진단에 가장 중요한 것은 UA는 정상인데 방광염증상이 있는 경우 IRC를 의심해봐야 한다.해보자.
Q : IC 치료는 증상 개선을 주로 목표로 하는데,한다.병이오랫동안 진행되는 경우 치료는 어떻게해야하는지 궁금하다.실질적으로 방광용적이 현격히 줄어든 경우도 있다.
A : IC에 대한 대규모 연구 결과 특히 아시아에서는 방광 섬유화가 드물고 통증의 양상이 다르게 나타났다. 백인의 경우 통증이 예리한데,아시아인의 경우 통증과 압감이 덜하다.방광 섬유화의 치료는 보존적치료가실패한 경우 외과적 수술이 마지막 가이드라인이다.
Response Durability and Management of PDE5I
좌장: 김세웅 교수(가톨릭의대)
양대열 교수(한림의대)
1. Overall response rate of PDE5I is 60-70%
PDE5I를 발기부전 치료제로 사용한지 십수년이다. PDE5I의 반응률은 60-70%로 알려져 있지만, 비반응자(non-responder)의 정의를 ‘성공적으로 성관계를 완료하기 위해 충분히 질에 삽입되거나/또는 오랫동안 지속되는가’라는 기준의 정도를 달리함에 따라 달라질 수 있다.
MCID (minimal clinically importance difference) 설문지는 성관계 시도하지 못함(0점)에서 거의 항상 또는 항상 성공(5점)으로 6개의 기준점으로 평가할 수 있다. 기준시점과 12주 후 평가 시점에서 1점의 차이는 변화가 없음으로 평가하며, 최소한 2점 이상의 차이가 나야 개선되었다고 가정하였다<그림 8>.
발기부전 중증도의 정도에 따라 경증의 경우 2점, 중등증의 경우 5점, 중증의 경우 7점 차이가 나야 차이가 있다고 가정하였다. 전반적으로 4점 이상의 차이가 있을 때 효과가 있다고 정의하였다.
치료 반응의 분류는 complete responder: EF≥26, MCID + or -, partial responder: EF<26, MCID +, non-responder: EF<26, MCID -, MCID +: change of>4 in IIEF-EF domain으로 나뉜다.
2. Resistant to PDE5 Inhibitors
신경세포성 또는 내피의 NOS의 활성 또는 표현이 감소하거나, NO 유리에 문제가 있는 경우, NO가 파괴된 경우 PDE5I의 효과가 저하된다. 중증의 신경학적 손상이 생기거나, 근치적 전립선절제술 후 환자의 연령이나 건강상태 등에 따라, 당뇨병을 동반한 경우에도 PDE5I에 저항이 있을 수 있다.
3. Considering Factors
또 다른 고려사항들로 의사들은 환자와의 관계를 충분히 활용하여 동반 질환을 주의 깊게 살피고, 환자의 개별적 특성이나 요구, 선호도를 감안하고, 배우자의 상황 또한 고려해야 할 것이다.
현재 시판되는 약물들은 다양하다. 각각의 특성이 있으므로 환자 특성에 따라 선택하면 된다. 그중 tadalafil과 udenafil의 반감기가 각각 17.5시간, 9.88-12.13시간으로 가장 긴 편이다.
모든 PDE5I가 동일하지는 않다. 각 약물에 따라 특성이 다르다. 만성 폐동맥 고혈압에 대한 효과는 vardenafil이 가장 빠른 효과를 보이며, 폐 순환의 선택성은 sildenafil, tadalafil > vardenafil이며, 쥐 실험에서 대동맥 이완효과는 vardenafil > sildenafil, tadalafil, 저산소 폐혈관 수축 약화 효과는 tadalafil > sildenafil, vardenafil 순이다.
이런 다양한 약제들의 특성을 이해하고 환자에 맞춰 치료하는 것이 비전문의들과의 차별화가 될 것이다.
그리스의 연구 결과이다. “Non-responder” 그룹이 “responder” 그룹으로 전환되는 가능성을 연구한 것이다. Phase 1 치료기간에는 부적절하게 약을 사용하고 있는 환자들에게 적절한 처방을 다시 내리고 4배 용량까지 재투여 해보았다. Phase 2에서는 성관계 최소 2시간 전에 tadalafil을 투여하거나 vardenafil을 투여하였다. 4배 용량까지 투여해보았다. Phase 3에서는 2주 동안 지속적으로 약제를 투여하였다. Tadalafil은 48시간 마다 20 mg, vardenafil은 매일 20 mg을 투여하였다.
Tadalafil non-responder 100명군에서 적절하게 사용한 68명과 부적절하게 사용하여 다시 적절한 용량과 사용법으로 사용 후 non-responder 판정을 받은 18명, 총 86명에게 성관계 최소 2시간 전에 복용하도록 하자 32명은 반응을 보였다(37.2%)(Phase 2). 여전히 non-responder인 54명에게 2주 동안 48시간마다 20 mg을 투여하였다(phase 3). 34명이 참여에 동의하여 6명에서 반응을 보였다(11.1%). 결국, 100명 중 총 52명의 환자가 구제되었다. Vardenafil군의 경우 100명 중 48명이 responder로 전환되었다. 즉, 치료 전략의 변경으로 처음 non-responder군의 30-50%가 responder로 전환되는 것을 알 수 있었다.
4. PDE5 Inhibitors with comorbidity
동반질환이 있는 당뇨병 환자에서 PDE5I는 다음과 같은 영향을 미쳤다(J Sex Med, 2010, Am Coll Cardiol, 2008). PDE5I는 당뇨병 환자의 혈당 조절이나 심혈관계 이환율이나 사망률에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 무증상 관상동맥질환과 발기부전을 동반한 당뇨병 환자에서 스타틴과 함께 복용했을 때 사망률을 감소시키는 경향을 보였다. 경구용 저혈당제나 인슐린과의 약물상호작용은 없었다.
고혈압 환자의 경우 PDE5I와 항고혈압제 병용투여의 내약성은 우수하였다. α 수용체와 상호작용하는 α 차단제와 β 차단제는 주의가 필요하다. PDE5I 상용량을 사용하고 있는 환자들은 α 차단제 사용시 가장 낮은 용량부터 시작해야 한다. α 차단제를 고용량 사용하고 있는 환자들을 PDE5I를 사용할 때 최소 권장량부터 시작해야 한다(J Endocrinol Invest, 2008, J Sex Med, 2008).
심혈관질환을 동반한 환자에서 PDE5I를 사용할 때는 다음과 같이 주의해야 한다(J Endocrinol Invest 2008, Vardenafil SPC). Nitrates를 복용하는 환자들은 short-acting PDE5I의 경우 24시간 이상, long-acting PDE5I 복용시에는 48시간 이상 간격을 두어야 한다. 상호작용이 우려될 수 있기 때문에 심혈관질환을 동반한 환자들에게는 short-acting PDE5I를 선호한다. 특히, αβ 차단제를 사용하는 경우에는 주의가 필요하다. Vardenafil의 경우 QT 연장의 문제가 우려되며, sildenafil의 경우 항혈전제와 사용시 주의가 필요하다.
노인 환자에 있어 PDE5I의 영향은 다음과 같다(BJU Int, 2007, J Urol, 2003). Sildenafil의 경우 노인 환자에서 용량조절이 필요하지 않다. Vardenafil의 경우 모든 연령대에 내약성이 좋은 것으로 증명되었다. Tadalafil의 경우 나이가 약물의 최대 혈중 농도에 미치는 영향이 없으며 청소율은 약간 감소한다.
5. Durability of Response
언제까지 약물을 사용할 것인가, 무슨 효과를 보고 매일 약제를 쓸 것인가도 고민해야 할 문제이다.
발기부전 환자에게 위약과 비교하여 12주간 tadalafil 투여 후 86.1%(136명)가 개선되었다. 공개 연구로 전환하여 1년간 tadalafil 5 mg을 매일 투여한 후 한달간 약물복용을 중단시켰다. 27.9%는 동일한 효과를 유지하였고 일부는 효과가 조금 감소하였다. 기저시점보다 효과가 있었던 환자들을 durable response라 정의하였고, 총46.3%가 이에 해당하였다 <그림 9>.
6. New approaches for the treatment of BPH-LUTS in patients with ED
발기부전과 LUTS의 상호작용에 대한 기전은 크게 4가지의 가설이 있다. 전립선과 음경평활근에서 NOS/NO level 감소, LUTS, 전립선 크기 및 발기부전에 미치는 자율항진효과, LUTS와 발기부전의 기전인 골반허혈, 대체경로 기전: Rho-kinase activity/ Endothelin activity.
양성 전립선비대증을 시사하는 LUTS에 대한 tadalafil과 tamsulosin의 연구 결과를 소개한다(Eur Urol, 2012). 연구디자인은 무작위, 이중맹검, 국제적, 위약대조군, 평행 연구이다. 45세 이상의 LUTS/BPH 남성 환자로 IPSS≥13, Qmax 4-15 mL/s로 제한하였다. 매일 위약(172명), tadalafil 5 mg (171명) 또는 tamsulosin 0.4 mg (168명)을 4주간 복용하였다. Tadalafil과 tamsulosin 모두 IPSS를 위약보다 통계학적으로 의미있게 개선시켰다. BPH Impact Index의 결과 또한 위약과 비교해 두 약물 모두 유의한 개선 효과를 보였다. 두 약물 모두 복용 4주차부터 위약과 비교해 유의한 개선효과를 보였다<그림 10>.
결론
PDE5I의 non-responder들이 증가하고 있는데, 이들에 대한 좀더 엄격한 정의와 재분류가 필요하다. Tadalafil 단독요법으로도 LUTS/BPH, Qmax를 유의하게 개선시킨다는 것이 연구를 통해 입증되었다. Tadalafil 5 mg 1일 1회 요법으로 1년간 치료하는 것은 치료 중단 이후에도 발기력을 유지하는 지속성(durability)을 유지하는데 도움이 될 것이다.
Q&A
Q : 저용량으로 언제까지 먹어도 안전한가?
A : Tadalafil 저용량으로 4년간 매일 복용했을 때 괜찮다는 연구 결과가 있다. 2014년 JFDA에서Tadalafil 2.5 mg과 5 mg을 BPH에 의료보험 급여로 인정했다. 이것은 죽을 때까지 약을 복용해도 안전하다는 가능성을 기반으로 한 것이다.
Q : 여성LUTS에도 효과적일 것인가?
A : 가능할 것으로 생각한다.
Q : 여성 성기능 장애에도 효과적일 것인가?
A : Sildenafil의 경우 여성에서 효과를 증명하는 것을 실패하였으며, 동일 계열이기 때문에 tadalafil에서도 효과를 기대하기는 어려울 것이다. 최근 FDA에서는 flibanserin (AddyiⓇ)을 폐경 전 여성에 있어 성욕감퇴 증후군에만 허가하였다. 이는 특정 여성군에만 허가되었으며 모든 폐경 후 여성에게 허가된 것은 아니다.
