종근당_유리토스

 소공동 롯데호텔에서 전립선 환자에게 동반된 과민성 방광증의 치료를 주제로 한 심포지엄이 열렸다. 전립선 비대증은 중년 이후의 남성에게 많이 발병하는 대표적 질환으로 이형래 교수(경희의대)는 이날 강연을 통해 과민성 방광 증상이 있는 전립선 비대증 환자들의 진단과 치료법을 설명하고 현재 많이 사용되는 치료제인 imidafenacin의 임상연구 데이터를 소개했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 간략히 소개한다.

Imidafenacin은 다른 항무스카린제에 비해 장기 선택성이 높아 구강 건조증 및 변비의 발생률이 낮다. 임상연구에서 과민성 방광 증상이 있는 전립선 비대증 환자에게 imidafenacin을 알파차단제와 병용해주면 과민성 방광 증상을 안전하고 효과적으로 개선시켜주었다.

과민성 방광의 병태생리(pathophysiology)는 근육성 변화와 신경학적 변화로 나눌 수 있다. 근육성 변화의 경우 우선 배뇨근 세포(detrusor muscle cell)에 여러 가지 변화가 생기게 되고 거기에 따라서 배뇨근의 민감도가 변하여 불수의적 수축이 발생하게 된다. 그래서 방광의 탄성(bladder compliance)이 떨어지게 된다. 방광의 탄성은 ‘압력의 변화/용적의 변화’로 산출할 수 있다. 방광은 소변의 양에 상관없이 내압이 일정하게 유지도야 되는데 과민성 방광이 있는 경우 방광의 내압이 불안정하게 증가하게 된다. 그 원인을 보면 대개 여러 신경학적 변화에 의한 것이다. 과민성 방광에서의 신경학적 변화는 무스카린 수용체, 퓨린 수용체, 아드레날린 수용체 등 여러 신경전달물질 수용체들과 연관이 있다. 

과민성 방광의 증상 중 가장 중요한 것은 소변을 참지 못하는 요절박(urgency)이다. 요절박과 동반하여 불수의적인 요누출의 증상이 있는 경우 절박성 요실금(urgency incontinence)이라고 한다. 이런 저장 증상(storage symptom)은 순수한 과민성 방광보다 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)에 동반된 과민성 방광이 있는 경우에 더 많이 나타난다. 그 다음으로 많이 나타나는 증상은 주간 빈뇨증(urinary frequency)과 야간 빈뇨증(nocturia)이다. 그런데 환자가 얘기하는 주간 빈뇨증과 야간 빈뇨증의 약 30%는 실제로 다뇨증(polyuria) 또는 야간 다뇨증(nocturnal polyuria)이다. 요즘 대중 매체에서 물이 건강에 좋다고 강조해서 물을 많이 마시는 사람들이 많다. 특히 건강에 관심이 많은 중년 이상의 남성과 여성들 중에는 2 L씩 마시면서 과일과 야채도 굉장히 많이 섭취하는 경우가 많다. 실제로 주간 빈뇨증 때문에 내원하는 환자들을 보면 하루의 소변량이 3500~4000 mL에 달하지만 한번 보는 소변량은 250~300 mL인 경우가 있는데 이런 환자들은 약물보다는 행동치료만으로 80% 정도 치료할 수 있다. 또한 야간 빈뇨증을 호소하며 내원하는 노인 환자들 중에는 실제로 야간 다뇨증이 있는 환자들이 굉장히 많다. 그런 경우 저녁 시간대의 수분 섭취를 제한시키고 알파차단제 또는 항무스카린제와 함께 desmopressin을 저용량 사용해주면 증상을 상당히 빠르게 개선시킬 수 있다. 그러므로 환자가 주간 빈뇨증 또는 야간 빈뇨증이 있다고 할 때는 실제로 야간 다뇨증 또는 다뇨증이 아닌지 확인해 볼 필요가 있다. 

과민성 방광의 증상은 방광암이나 방광염, 방광결석 또는 전립선암과 같은 질환에서도 나타날 수 있으므로 감별 진단하는 것이 중요하다. 특히 소변검사 결과에 이상이 있다면 방광암이 있을 가능성이 있으므로 세포학적 검사를 해 놓는 것이 매우 중요하다. 소변의 세포학적 검사의 민감도가 떨어지긴 하지만 이 검사를 해놓는 것 자체가 나중에 법적 문제가 발생했을 때 도움이 될 수 있다. 

과민성 방광의 진단에서 가장 중요한 것은 배뇨일지(voiding diary)다. 배뇨일지를 작성하는 것 만으로도 하루 중의 주간 빈뇨증 및 야간 빈뇨증을 2~4회 정도 줄일 수 있다. 이것을 잘 작성하는 환자들은 치료 순응도도 상당히 높다. 왜냐하면 환자들이 치료가 자기 몸에 어떤 변화를 주는지 직접 느낄 수 있기 때문에 배뇨일지를 적극적으로 적게 하면 치료 순응도도 상당히 높일 수 있다. 진단에 많이 사용되는 과민성방광 증상점수 설문지(overactive bladder symptom score, OABSS)는 매우 간단하여 사용이 편리하다. 이 설문지에서는 요절박의 횟수를 묻는 3번 문항(갑자기 소변이 마려워 참기 힘들었던 적이 있었습니까이 가장 중요하다. 1주일에 1회 이상 요절박 이 있으면서(2점) 나머지 3개 질문 중 하나라도 1점 이상이면 해당이 되면 과민성 방광으로 진단할 수 있다. OABSS 점수가 5점 이하인 경우 경증, 6점 이상~11점 이하인 경우 중등증, 12점 이상인 경우 중증으로 분류한다. 

과민성 방광으로 진단된 후에는 치료에 앞서 다른 원인이 있는지 여부를 확인하는 것이 중요하다. 방광 출구 폐색, 방광 결석, 방광암 등 교정 가능한 원인으로 인한 이차적인 과민성 방광을 제외한 과민성 방광은 쉽게 완치되기 어렵다. 여성 환자의 경우는 순수 과민성 방광이 많은 반면 남성 환자의 경우 이차적인 과민성이 많다. 과민성 방광의 1차 치료로는 행동치료와 약물치료를 시행하고 2차 치료로는 신경조정술과 수술을 시행한다.

행동치료는 저녁의 수분 섭취를 줄이는 등의 생활습관 교정, 낮에 요의가 느껴지면 첫번째 요의는 참았다가 두번째 요의가 느껴질 때 화장실에 가라고 하는 등의 방광훈련, 물리치료, 배뇨환경 개선 등이 있는데 실질적으로 가장 중요한 것은 생활습관 교정이라고 할 수 있다.

오늘의 주제는 약물치료다. 요즘 전립선 비대증에 사용하는 약이 점점 많아져서 알파차단제, 항무스카린제, 항이뇨호르몬에 영향을 주는 desmopressin, 수면장애가 있는 환자들의 경우 diazepam 등의 수면제 등을 사용한다.

과민성 방광에 사용되는 약물은 크게 항무스카린제, 복합작용제 그리고 삼환계 항우울제로 나누어진다. 예전에는 복합 작용제를 많이 사용했지만 요즘에는 항무스카린제를 주 치료제로 사용하고 있다. 항무스카린제는 acetylcholine이 무스카린 수용체에 작용하는 것을 경쟁적으로 억제시켜주어 근육 수축(muscle contraction)을 줄여준다. 현재 많이 사용되는 항무스카린제로는 solifenacin, fesoterodine, imidafenacin이 있다. 복합작용제는 항무스카린 작용과 평활근 이완 작용을 함께 가지고 있으며 약간의 국소마취 작용도 있다. 지금은 propiverine과 oxybutynin이 많이 사용되고 있다. 삼환계 항우울제 중 imipramine은 예전부터 요실금(incontinence)인 환자에게 많이 사용해 왔지만 여전히 효과와 위험성에 관한 데이터가 충분하지 않고 이상반응에 주의해야 한다.

행동치료나 약물치료로 증상의 개선이 없거나 부작용 등으로 약물 복용이 어려운 경우 2차 치료로 신경조정술이나 수술을 하게 된다. 하지만 약물치료의 효과가 비교적 좋은 편이라 요즘에는 2차 치료를 많이 하지 않는 편이다. 

항무스카린제를 사용할 때 약제 선택에 있어서 가장 중요한 인자는 바로 부작용이다. 실제로 보면 항무스카린제들이 가지고 있는 유효성은 대부분 비슷한데 단지 무스카린 수용체(M3, M1 아형)를 얼마나 차단하는지, 퓨린 수용체를 얼마나 차단하는지, 그리고 칼슘 채널의 작용에 얼마나 영향을 미치는가에 따라 조금씩 차이가 있다. 항무스카린제의 대표적인 부작용은 구강건조증과 변비 그리고 요폐(urinary retention)이다. 요폐의 경우 환자들 간 개인차가 크므로 환자에 따라 약물을 매우 선택적으로 사용하면 피할 수 있다. 하지만 구강건조증은 대부분의 환자에서 가장 문제가 된다. 항무스카린제가 처음 개발되었을 때, 초창기의 항무스카린제들은 무스카린 수용체에 대한 친화력(affinity)를 강조했다. 하지만 요즘 항무스카린제의 화두는 장기 선택성(organ selectivity)이다. 항무스카린제의 선택에 있어서 장기 선택성이 중요한 이유는 무스카린 수용체가 침샘(salivary gland)에 가장 많이 분포하고 있기 때문이다. 즉, 구강건조증을 피하기 위해서는 침샘에 대한 영향과 방광에 대한 영향에 얼마나 차이가 있는지가 중요하다. 

Imidafenacin은 이런 측면에서 방광선택성이 높아 구강건조증이나 변비의 발생률이 다른 항무스카린제보다 낮다는 장점을 가지고 있다. 실험을 통해 각 항무스카린제의 침샘 ID50 (침샘에서의 침 분비를 50% 억제할 수 있는 유효농도)에 대한 방광 MED (minimum effective dose, 방광의 수축력을 50% 이상 떨어트릴 수 있는 유효농도)의 비율을 비교해보았다. Imidafenacin의 경우 방광 MED가 0.003 mg/kg, 침샘 ID50가 0.0078 mg/kg으로 나타나 MED/ID50가 2.6이었다. 즉 imidafenacin 0.003 mg/kg을 사용하면 방광 수축력을 약 50% 정도 줄일 수 있지만 침샘에서는 이것의 2.6배 용량을 사용해야 침 분비를 50% 정도 억억제할 수 있다는 의미이다. 그러므로 방광의 기능에 유의한 영향을 줄 수 있는 용량을 사용하더라도 침샘에는 영향을 미치지 않는다. 반면 solifenacin의 MED/ID50는 0.3으로 방광에 작용하는 용량에서는 침 분비도 약 80% 정도 억제하게 된다. Tolterodine과 propiverine의 MED/ID50는 각각 0.43, 0.17로 모두 imidafenacin에 비해 유의하게 낮았다<그림 1>. 개인적인 임상 경험으로도 imidafenacin이 다른 항무스카린제에 비해 구강건조증의 발생률이 낮았다. 

ADDITION 연구는 일본에서 진행된 임상연구로 과민성 방광 증상이 있는 전립선 비대증 환자들을 대상으로 알파차단제에 imidafenacin를 병용했을 때의 효과를 조사했다. 전립선 비대증이 있으면서 8주 이상의 tamsulosin 치료 이후에도 요절박이 1주에 1회 이상 있으며 총 overactive bladder symptom score(OABSS)가 3점 이상이고 배뇨 후 잔뇨량(post void residual volume)이 50mL 미만, 전립선 용적(prostate volume)이 20 mL 이상인 환자 308명을 대상으로 했다. 피험자들을 두 군으로 무작위 배정해 12 주 동안 tamsulosin과 imidafenacin을 병용하거나 tamsulosin만 단독투여하고 결과를 비교했다. 1차 평가 항목으로 12주간의 OABSS 변화치를 보았으며 2차 평가항목으로 OABSS, IPSS (International prostate symptom score), MCT (Micturition time chart), HUS (hours of undisturbed sleep), IPSS-QOL을 살펴보았다. 환자들의 기초 정보는 두 군간 유의한 차이가 없었다. 

1차 평가항목 결과를 보면, 12주째의 OABSS의 변화치는 단독요법군이 -2.1점, 병용요법군이 -4.2점이었으며 두 군간 차이는 통계학적으로 유의했다<그림 2>. 이것은 imidafenacin과 tamsulosin의 병용요법이 tamsulosin 단독요법에 비해 과민성방광의 증상을 감소시켜 주는 효과가 유의하게 크다는 것을 의미한다. 환자들의 배뇨일지를 통해 주간배뇨, 야간배뇨, 요절박감, 절박성 요실금의 횟수를 분석해보았을 때 모든 항목에서 병용요법이 단독요법에 비해 증상이 유의하게 더 완화시켜주는 것을 확인할 수 있었다. IPSS 점수의 경우 배뇨 증상 점수(voiding symptom score)의 변화치는 두 군간 유의한 차이가 없었지만 저장 증상 점수(storage symptom score)와 삶의 질 점수는 병용요법군에서 유의하게 더 개선되었다. HUS 역시 병용투여군이 단독투여군 보다 유의하게 더 길었다.

실질적으로 지금까지의 결과는 당연하다. 알파차단제에 항무스카린제를 병용했을 때 알파차단제를 단독으로 사용했을 때보다 효과가 우수한 것은 당연하다. 우리가 더 주의를 기울여야 하는 부분은 바로 부작용이다. 단독요법군과 병용요법군의 부작용 발생률을 비교해보면 병용투여군에서 부작용이 더 많이 발생했는데 주로 항무스카린제의 부작용에 해당하는 구강건조증과 변비에서 차이를 보였다. 하지만 중증의 부작용이 발생한 경우는 거의 없었고 배뇨 후 잔뇨량, 최고요속은 두 군간 유의한 차이가 없었다. 그러므로 이 연구에서는 tamsulosin과 imidafenacin 병용요법이 전립선 비대증이 있으면서 저장증상이 심한 환자에게 있어서 tamsulosin 단독요법에 비해 효과적이고 비교적 안전한 요법이라고 결론 내렸다(UROLOGY 82:887-893, 2013).

GOOD-NIGHT 연구 역시 일본에서 진행된 연구로 전립선비대증 환자에 있어서 imidafenacin의 야간뇨 개선 효과를 살펴보았다. Tamsulosin 치료 후에도 야간 다뇨증 또는 야간 빈뇨증이 치료되지 않은 전립선 비대증 환자 158명을 대상으로 하였다. 피험자들을 3 군으로 배정하여 8주 동안 tamsulosin을 단독 투여하거나 tamsulosin + imidafenacin 0.1mg (b.i.d)을 병용투여를 하거나 tamsulosin + imidafenacin 0.1mg (q.d)을 병용 투여했다.

연구 결과는 야간 다뇨증이 있는 환자군과 방광용적 자체가 작은, 야간 빈뇨증 환자군으로 나누어 분석했다. 먼저 야간 다뇨증 환자군의 결과를 보면 tamsulosin과 imidafenacin을 병용투여한 두 군이 tamsulosin 단독요법 군에 비해 야간뇨의 횟수(nocturnal frequency)를 유의하게 감소시켜주었다. 야간 빈뇨증 환자군의 경우에도 마찬가지로 tamsulosin과 imidafenacin을 병용투여한 두 군이 tamsulosin 단독요법 군에 비해 야간뇨의 횟수(nocturnal frequency)를 유의하게 감소시켜주었다. 이 논문에서는 tamsulosin과 imidafenacin의 병용요법이 tamsulosin 단독요법에 비해 삶의 질, 숙면 시간뿐만 아니라 야간뇨량(nocturnal urine volume)도 감소시켰다고 결론 내렸다. 개인적으로 야간뇨량을 감소시켰다는 결론은 약간의 비약이 있다고 생각되기는 하지만 tamsulosin과 imidafenacin의 복합요법이 야간 빈뇨증을 호전시키는데 상당히 도움이 됐다는 데이터이다.