한국오노약품공업(대표이사: 양민열)과 한국BMS제약(대표이사: 김진영)은 지난 9월 28일 스페인

바르셀로나에서 열린 2019 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO)에서 흑색종 3상 임상연구 CheckMate-067의 5년 생존 데이터와 CheckMate-238의 3년 분석 결과를 발표했다고 밝혔다., Checkmate-067의 5년 생존 데이터는 발표와 동시에 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨지(The New England Journal of Medicine, NEJM)에도 게재된 바 있다.

CheckMate-067은 진행성 흑색종 환자의 1차 치료제로 옵디보-여보이 병용요법을 여보이 단독요법과 비교한 임상연구로, 면역항암제 병용요법의 무작위, 통제 임상 3상 연구 중 최장기 추적 연구이다. CheckMate-238은 완전한 외과적 절제술을 받은 후 재발 위험이 높은 3기 또는 4기 흑색종 환자에서 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 옵디보 3mg/kg을 여보이 10mg/kg와 비교 평가한 임상연구로, PD-1 억제제를 평가한 최장기 추적 연구이다.

CheckMate-067 분석 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 여보이 단독요법 대비 지속적으로 개선된 전체생존기간(Overall Survival, OS)을 보였다. 옵디보-여보이 병용요법의 5년 전체생존율(five-year overall survival rate)은 52%였고, 옵디보 단독요법과 여보이 단독요법은 각각 44%, 26%였다.

객관적 반응(objective response, OR)을 보인 환자의 비율은 옵디보-여보이 병용요법에서 58%, 옵디보 단독요법에서 45%, 여보이 단독요법에서 19%로 안정적으로 유지된 반면, 완전반응(complete response, CR)을 보인 환자의 비율은 지속적으로 증가하여, 5년 시점에서 완전반응(complete response, CR)을 보인 환자의 비율은 옵디보-여보이 병용요법, 옵디보 단독요법, 여보이 단독요법에서 각각 22%, 19%, 6% 였다. 또한 무치료 생존 상태를 보인 환자의 비율은 옵디보-여보이 병용요법에서 74%로, 옵디보 단독요법과 여보이 단독요법에서의 58%, 45%보다 높았다.

이번 임상 연구에서 옵디보-여보이 병용요법의 안전성 정보는 기존 연구 결과들과 일치했으며, 새로운 안전성 징후 및 추가적으로 치료와 관련된 사망 사례는 발생하지 않았다. 5년 추적 연구 결과, 치료 관련 이상반응(treatment related adverse events, TRAEs)은 옵디보-여보이 병용요법에서 300명(96%), 옵디보 단독요법에서 271명(87%), 여보이 단독요법에서 268명(86%)으로, 기존 연구에서 보고 또는 발생한 것과 일치했다. 한편, 3~4 등급의 이상반응은 옵디보-여보이 병용요법, 옵디보 단독요법, 여보이 단독요법에서 각각 186명(59%), 73명(23%), 86명(28%)에게 발생했다.

BRAF 변이 환자와 BRAF 야생형 환자에서 5년 전체생존율은 옵디보-여보이 병용요법에서 각각 60%, 48%, 옵디보 단독요법에서 46%, 43%였으며, 여보이 단독요법에서는 30%, 25%로 나타났다. 건강 관련 삶의 질(Health-related quality of life, HRQOL)은 옵디보 단독요법 또는 옵디보-여보이 병용요법으로 치료하는 중과 이후에 지속적으로 유지됐다.

CheckMate-067의 연구 책임자이자 영국 로열 마스덴 NHS 파운데이션 트러스트(The Royal Marsden NHS Foundation Trust)의 종양학과 자문의 제임스 라킨(James Larkin, FRCP) 박사는 “역사적으로 전이성 흑색종 환자에서 긍정적인 5년 생존결과를 달성하는 것은 어려웠다”라며, “옵디보-여보이 병용요법으로 치료 받은 환자들의 과반수 이상이 5년 시점에 생존했고, 이들의 74%가 무치료 상태라는 것은 새롭고 고무적인 선례”라고 말했다.

BMS의 흑색종 및 비뇨생식기암 개발책임자 아빈 양(Arvin Yang) 박사는 “CheckMate-067의 5년 데이터에서 나타난 지속적이고 장기적인 효과는 면역항암제 병용요법의 중요성을 시사한다”며, “이 5년의 이정표를 통해 다양한 암종에서 환자들의 삶의 질을 유지하며 생존율을 유의하게 제고하는 BMS의 임무가 진일보했다”고 말했다.

CheckMate-238 분석 결과, 3년 추적 시점에서 무재발생존율(recurrence-free survival, RFS)은 옵디보 단독요법이 58%, 활성 대조군(active control)인 여보이 단독요법이 45%로, 옵디보 단독요법이 여보이 단독요법 대비 우수한 것으로 나타났다(HR 0.68; p<0.0001). 36개월차 무원격전이생존율(Distant-metastasis-free survival, DMFS)은 옵디보 단독요법이 66%, 여보이 단독요법이 58% 로 옵디보 단독요법군에서 유의하게 높았다(HR 0.78, p=0.044). 옵디보 단독요법의 무재발생존율과 무원격전이생존율에서의 이점(benefit)은 병기, BRAF 변이, PD-L1 발현율 등을 포함한 주요 하위그룹에서 지속적으로 관찰됐다. 36개월 분석 시점에 새로운 안전성 데이터는 없는 것으로 확인됐다.

CheckMate-238의 연구자이자 미국 뉴욕대학교 랑곤의료센터 내 펄뮤암센터(Perlmutter Cancer Center at New York University Langone Medical Center) 부국장 제프리 웨버(Jeffrey S. Weber) 박사는 “이러한 3년 분석 데이터는 외과적 절제술을 받은 재발 위험이 높은 진행성 환자에서 옵디보가 수술 후 보조요법으로 질병 재발을 장기적으로 낮추는 효과를 뒷받침하고 있어 매우 중요하다”며, “이번 연구에서 지속적으로 곡선(curve)이 분리되는 것을 확인했으며, 이는 옵디보가 이러한 환자군에 지속적인 치료 효과를 제공할 수 있다는 것을 보여준다”고 말했다.

아빈 양(Arvin Yang) 박사는 “절제술을 받은 3기 또는 4기의 고위험 흑색종 환자를 대상으로 진행한 CheckMate-238에서 옵디보 단독요법이 활성 대조군인 여보이 단독요법 대비 질병 재발 방지에 있어 장기적 개선 효과를 지속적으로 보였다”고 말했다.

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CheckMate-067

CheckMate-067은 치료 받은 적이 없는 흑색종 환자(n=945)를 대상으로 옵디보-여보이 병용요법 또는 옵디보 단독요법을 여보이 단독요법과 비교한 이중맹검, 무작위 3상 임상연구다. 옵디보-여보이 병용투여군(n=314)은 옵디보 1mg/kg과 여보이 3mg/kg을 3주 간격으로 총 4회 투여 받은 후, 옵디보 3mg/kg을 2주마다 투여 받았다. 옵디보 단독투여군(n=316)은 옵디보 3mg/kg와 위약을 2주마다 투여 받았다. 여보이 단독투여군(n=315)은 여보이와 위약을 투여 받았으며 여보이는 3mg/kg을 3주 간격으로 총 4회 투여 받았다. 환자들은 병이 진행되거나 관리가 어려운 독성이 나타날 때까지 치료받았다. CheckMate-067의 1차 유효성 공통 평가지수는 전체생존기간(Overall Survival, OS)과 무진행생존기간(Progression-free survival, PFS)이었다. 2차 유효성 평가지수는 객관적 반응률(Objective response rate, ORR)과 PD-L1 발현율에 따른 효과와 안전성이었다.

CheckMate-238

CheckMate-238은 완전 절제술을 받은 3b/c기 또는 4기 흑색종 환자(n=906)를 대상으로 옵디보 단독요법과 여보이 단독요법을 비교한 무작위, 이중맹검, 무작위 3상 임상연구로 현재 진행 중이다. 본 연구에서 환자들은 무작위로 배정돼, 옵디보 3mg/kg을 2주마다 정맥투여 받거나, 여보이 10mg/kg을 3주 간격으로 총 4회 정맥투여 받은 후, 12주마다 정맥투여 받았다. 환자들은 병이 진행되거나 관리가 어려운 독성이 나타날 때까지 최대 1년 동안 치료받았다. CheckMate-238의 1차 유효성 평가지수는 무작위 투여한 날과 처음 재발하거나 사망한 날 사이의 기간인 무재발생존율(recurrence-free survival, RFS)이었다. 2차 유효성 평가지수는 전체생존기간(Overall Survival, OS)이었다.