ENDO
Specialists Round Table Meeting
지난 3월 23일 송도
워커힐호텔에서는 경도인지장애와 치매를 주제로 “2015 ENDO Specialists Round Table
Meeting”이 개최되었다. 이날 강의에서는 경도인지장애와 치매가 어떻게 다르고 어떤
약물치료가 효과적인지 살펴보고, 특히 당뇨와 치매와의 관련성,
Gliatilin의 유용성에 대해 검토해 보았다. 강의의 주요 내용을 요약 정리하였다. <편집자주>
좌장: 부천성모병원
김성래 교수
오늘은 인지장애와 dementia를 주제로 신경과 선생님들과 함께
의견을 나누면서 진료에 도움이 되고자 이 자리를 마련했다. 참석해주신 여러 선생님들 감사 드린다.
MCI & Dementia
가톨릭대학교 여의도성모병원 조아현 교수
MCI(mild cognitive
impairment)는 경도인지장애이며
인지기능의 영역에는 주의집중능력(attention), 기억력(memory),
언어기능(language), 시공간능력(visuospatial
function), 전두엽/수행기능(frontal
function or executive function), 실행증(apraxia) 등이
있다. 실제 test의 예들은 다음과 같다. 주의집중능력(attention)은 “저를 따라 해보십시오. 1 8 9 7 5 3” 등 7개까지 환자가 똑바로 잘 따라 하면 “attentive”하며, 다른 예로는 “운동장을 거꾸로 하면 장동운입니다. 그럼 대한민국을 거꾸로 하면 무엇입니까?” 등이 있다. 기억력(memory)은 “오늘
아침 식사의 메뉴가 무엇인가?”, ”지난주에 무엇을 했는가?”, ”10년
전에 어디서 살았습니까?” 등이 있다. 특징적으로 Alzheimer's disease(AD)는 10년 전에 무엇을 했는지는 잘 아는데, 최근 기억들은 계속해서 입력이 되지 않는 recent memory loss가 있다. 언어기능(language)은 “그 사람의 이름이 무엇인지, 그 단어가 무엇인지” 등 이름 대기뿐만 아니라 이해하는 것도 포함되는데, “오른손을 들고 이 말을 가리켜 보세요.” “토끼와 호랑이와 싸우면
누가 이기나요?” 등의 환자가 내 말을 잘 이해하고 있는지를 테스트하는 것이다. 시공간능력(visuospatial function)은 길을 찾는
능력, 블록 맞추기, 그림 따라 그리기 등이 있으며, 전두엽/수행기능(frontal
function or executive function)은 인간의 가장 고유한 기능으로 creative
function과 multiple step을 잘 수행하는 것이다. 예를 들어, 환자와 게임을 하면서 “제가 1을 내면 환자분은 2를
내십시오. 제가 2를 내면 환자분은 1을 내십시오.” 등이 있다. 실행증(apraxia)은 “단추를 잠가 보십시오. 다시 풀어보십시오.”, “양치질을 하는 흉내를 내어 보십시오.” 등이 있다. 이 모든 검사들은 인지기능검사실에서 검사하고, 그 결과를 점수로 매긴다.
Dementia는 진단명이 아닌 증상군으로 인지기능의 저하가 있으며, 일상생활이나 직업생활, 사회생활 등에 지장이 있는 상태를 말한다. 그래서 문진, 정신상태검사 또는 신경심리검사, 일상생활능력평가, 행동 및 심리증상 등이 있는지를 검사하게 된다. 치매와의 감별진단 시 내과질환(갑상선 기능저하, 비타민 결핍), 알코올 중독, 우울증 등의 질환들은 reversible cause가 있기 때문에 잘 조사해야 한다.
MCI는 정상적인 노화에 따른 인지기능변화와 치매와의 중간단계로
인식되며, objective cognitive impairment, concern about the
symptoms, normal functional activities가 있는 상태를 말한다. 65세
이상의 19%, 당뇨 환자들의 32.7%가 MCI에 해당된다. MCI 환자의
46%는 3년 이내에 Dementia로 발전하며, 정상 노년층인 경우는 3% 정도가 Dementia로 발전한다.
MCI의 risk
factor는 advanced age, low education, 아포지단백 E4 유전자형(genotype) 등이 있으며, 나머지는 vascular risk factor(hypertension, hyperlipidemia,
heart disease, diabetes, TIA, smoking, drinking)와 비슷하다.
MCI diagnostic criteria는 주변사람도 인정한 subjective cognitive
complaint이 있고, 인지기능에서 하나 이상의 영역에 문제가 있으며, normal functional activities는 가능한 경우를 말한다.
분류를 하면 기억상실형 경도인지장애-단일영역(amnestic
MCI-single domain), 기억상실형 경도인지장애-다발영역(amnestic MCI-multiple domains), 비기억상실형 경도인지장애-단일영역(non-amnestic MCI-single domain), 비기억상실형
경도인지장애-다발영역(non-amnestic MCI-multiple
domains) 등으로 네 가지의 유형이 있다. 특히 위험한 것은 amnestic MCI로 memory가 평균 이하로 떨어져 있고 ADL이 유지되는 상황으로 AD로 넘어갈 확률이 가장 높다. Dementia와 인지기능 평가를 위해서 Mini-Mental State Exam(MMSE), Global Deterioration Scale(GDS), Korean
Activity of Daily Living(K-IADL) 검사 등을 한다.
MCI 진단 후 관리를 위해서 임상연구를 했으나 임상적으로
의미가 없어 현재까지 인정받은 약물 치료는 없다. 그러나 우리가 흔히 쓰는 Aricept(donepezil)가 우울증이 있는 MCI 환자그룹에서 AD의 진행을 연기했다는 보고가 있었다. 또한 MCI는 AD로 진행할 risk가
높기 때문에 계속 모니터링을 해야 하며, 1년 뒤에 다시 자세한 검사를 하도록 권유한다. MCI의 예후를 보면 연간 14%가 Dementia로 진행을 하고, 11%가 AD로 진행을 하며, 정상 노년층에서는 1~2%가 AD로 진행한다. 특히
severity of memory impairment, MRI 상에서 whole brain and hippocampal volume이 작을 때, 아포지단백
E4 유전자형(genotype) 등이 있을 때 더 진행이
된다. MCI 환자에게 이 질환들(diabetes and
prediabetes, metabolic syndrome, heavy alcohol use, mediterranean diet
decreased the risk, neuropsychiatric symptoms, lower serum folate levels, depressive
symptoms)을 잘 조절하면 Dementia를 줄일 수 있다. MCI 약제에 대한 임상실험에서 AD에 사용되는 모든 약(donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine)들을 실험했으나, 연구결과 유의한 차이가 없어 임상적으로 의미가 없었다.
Diabetes와 Dementia의 관계를 보면 다음과 같다. Diabetes와 metabolic syndrome이 있으면 atherosclerosis, brain infarction, glucose-mediated toxicity 때문에
microvascular abnormalities를 일으켜
cognition에 좋지 않은 영향을 미칠 수 있다. 또한 hippocampus와 cortex 부위에 cerebral insulin receptor가 있고, hyperinsulinemia로
인해서 ‘Insulin resistant brain’이 되면 결국은 Dementia와 연관이 된다. 20년 이상 중년기 당뇨 환자들과 인지기능변화를 연구한
코호트 study(2014)에서 당뇨가 있는 그룹이 19%나
높은 인지기능 감소와 연관되어 있고, 당뇨조절이 잘 되지 않는 그룹이 보다 큰 감소를 보였다.
Choline alphoscerate(gliatiline)는 acetylcholine
level을 올리고, acetylcholine은 cognition에
긍정적인 영향을 미치는 neurotransmitter이다. 또한
cholinergic precursors로 동물실험에서는 memory와 attention이 호전된다는 것이 입증되었다. Choline
containing phospholipids(CCPL)에 대한 최근 논문(2013)을 보면
AD 치료를 위한 첫 치료방책으로 임상시험이 되었으나 negative
results(choline or lecithin)가 나왔다. 그러나 이 결과를 다른 CCPL에 일반화해서는 안 되는데(CDP choline 이나 choline alphoscerate), 그 이유는 neurodegenerative
disorders에 효과가 있음을 입증할 수 있는 근거들이 있기 때문이다. 오래 전 개발된 CCPL이지만 약물치료에 쓰일 수 있으며 향후 실험은 더 필요하다. Choline
alphoscerate에 대한 또 다른 임상연구(2001) 결과를 보면 이 그룹에서 환자의
memory와 attention은 분명히 호전되었고 placebo 보다 우수하며, 카르니틴과는 동일하거나 우수했다. AD 환자에서 placebo & gliatiline 비교연구(2003)를 보면, choline alphoscerate 그룹이 전반적인
개선을 보였고, placebo 그룹은 개선되지 않았다. 마지막으로
최근 이슈화된 ASCOMALVA trial(2014)은 donepezil & choline alphoscerate를 비교연구한 것으로 결과는 donepezil & choline alphoscerate의 병용투여가 효과적이며, 치료가 빠를수록 인지평가 향상의
장점이 더 큰 것으로 나왔다. 또한 이러한 병용투여는 상승작용을 나타내는 것으로 보이며, 뇌혈관 손상이 있는 Alzheimer's disease에 치료 옵션이 될 수도 있다.
Q&A
Q: Aricept와 gliatiline 병용투여 시 상승작용이 있다고 하는데, 실제 임상에서는 이 약제들을 병용 투여하는 것은 드물다. Gliatiline의
효과로만 보는 것은 어떤지 궁금하다.
A: 대부분 한 가지 약제를 많이 사용하는데, 2003년에 발표한 placebo & gliatiline 비교연구(2003)에서 choline alphoscerate 그룹이 전반적인
개선을 보인 결과를 참고하면 된다.
Q: MCI 중에서 amnestic MCI와 non-amnestic MCI를 나눠서 연구한 것이 있는지 궁금하다.
A: 처음부터 amnestic MCI와 non-amnestic MCI으로 나눠서 등록하지는
않았으며, 나중에 후향 분석한 연구가 있다.
Q: 지금까지 나온 연구를 보면서 Dementia로 가는 progression이 감소했다고 볼 수 있는가?
A: 연구결과를 보면 약물 치료 후 memory는 좋아졌으나 현재의 결과로는 Dementia로 가는 progression이 감소했는지는 알 수 없다.
Q: 당뇨환자에서 MCI를 진단하기 위해서 어느 정도 시점에서 검사해야 되는지 궁금하다.
A: MCI을 진단하기 위해서는 문진이
가장 중요하며, 자세한 심리검사를 해야 한다. 정상인은 65~70세 이상이면 Dementia가 생기기 시작하고, 75세 이상이면 2배로 증가한다.
그러나, 당뇨 환자들은 정상인보다 5년이 더
빨라서 65세 이상 정도 되면 Dementia가 나타나고 65~70세 정도 2배로 증가한다.
글리아티린 CASE 리뷰
세종병원 김종화 교수
미래에는 Cancer,
Dementia가 문제가 될 것으로 예상되며 앞으로도 계속 관심을 가져야 한다. 오늘은
Diabetes와 Dementia에 대해서 말하겠다. 당뇨 환자(type 2)들의 cognitive
impairment와 관련된 잠재적인 매개체(amyloid deposition,
hyperinsulinemia, macrovascular disease, cerebral microvascular disease,
dyslipidemia, depression)들이 많다. AD의 유병률을 살펴보면, 전체
치매에서 AD의 비율은 40~70% 이상으로, 75세 이상이면 유병률이 2배(2008)로
증가한다. 2008년과 2010년 자료를 비교하면 2010년 자료에서 유병률이 줄어들어 관리(education, etc.)가
잘 되고 있음을 알 수 있다. Dementia의 유형을 보면 Alzheimer’s
dementia 70%, Vascular dementia 20% 정도로 대부분 mild한
경우가 60~70%이다. Diabetes의 risk를 보면 Alzheimer’s disease는 1.3~2배, Vascular dementia는 2~4배, relative risk는 Alzheimer’s disease는 1.5배, Vascular dementia 2.5배로 나왔다.
ACCORD-MIND study(2014)는 4년 동안 표준치료군과
집중치료군으로 나눠 memory와 executive function이
얼마나 차이가 있는지를 비교 연구하였다. 그리고 Brain MRI 검사를
시행하여 brain volume과 white matter intensity가
어느 정도 인지를 검사했다. Brain MRI 결과를 보면 두 군간의 큰 차이는 없지만 hypoglycemia가 있는 환자들이 brain volume이 조금
적게 줄어들면서 white matter intensity가 증가하였다.
전체적으로 봤을 때는 hypoglycemia가 큰 영향을 미치지 않는다. Case는(표25) 당뇨병 10년, 당화혈색소 7.9%, 비만, 인지기능저하로 내원한 여자 60세 환자로, 검사결과 moderate-severe cognitive
impairment로 Exelon patch 10mg(rivastigmine 18mg) + Gliatilin 1c bid를 처방했다. 끝으로 Diabetes의 Dementia
관리는 어렵기 때문에 보존적인 치료, 심리적인 지지 및 환경적인 지지, 재활치료 등이 필요하다.
Discussion
당뇨병 환자들의 hypoglycemia가 문제가 되고 있다. 따라서
고혈당과 저혈당 없이 혈당조절이 중간 정도로 잘 유지되는 군과 혈당 변동이 심해서 조절이 잘 되지 않는 군을 비교하여 Alzheimer’s disease와의
연관성을 보는 연구가 필요하다.
검사에서 data가 다르게 나오는 이유가 brain volume같은 경우는
hippocampus라는 특정부위만 측정했기 때문에 data가 다를 수 있다.
Dementia의 진단이 어렵고, 우리나라에서는 과잉 진단하는 경향이 있다.
실제로 Dementia가 아닌데도 약을 먹고 있는 경우가 많다.
Gliatiline은 Dementia
code와 MCI code가 따로 있으며, 우울증
환자의 인지장애에 효과가 있었다는 연구결과가 있었다. 연구에서 처방용량은 1일 3회였으나 실제로는 1일 2회로 처방한다. 부작용은 흔하지 않지만 nausea가 있으며, 실제 처방해보니 10명 중에 1~2명은 이를 경험한다.
