류마티스 관절염은 염증 및 점진적 장애를 일으키는 관절 손상을 특징으로 하는 자가면역 질환으로 비생물학적 제제인 methotrexate가 주된 1차 치료제이다. 류마티스 관절염을 치료하는 경구용, 소분자 Janus kinase 억제제인 tofacitinib이 개발되었다. 본지에서 류마티스 관절염 환자를 대상으로 24개월 동안 MTX 단독요법과 tofacitinib 단독요법을 비교한 제3상 임상 연구의 결과를 소개한다.

 

류마티스 관절염에서 Tofacitinib과 Methotrexate

Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis

N Engl J Med 2014;370:2377-86.

 

논평

이승근 교수

부산대병원 류마티스 내과

ORAL Start 연구는 tofacitinib 이 MTX 와 head-to-head 로 비교된 첫 번째 임상이었으며, tofacitinib 은 MTX를 투여 받지 않았던 비교적 초기 단계의 류마티스관절염 환자들에서 증상과 징후의 개선 및 방사선학적 진행을 억제하는 치료 효과 평과 지표에서 모두 MTX 대비 유의한 개선을 나타냈다. 기존의 생물학적 치료제들의 단독 투여 연구에서 MTX 투여군 대비 ACR 반응률에서만 유의한 차이를 나타내거나 방사선학적 효과에서만 유의한 차이를 나타낸 것을 고려해보면 이번 ORAL Start 의 연구 결과가 이미 예상된 것이었다고 얘기하기에는 어려울 것으로 생각된다. 세포내부에서 JAK을 억제하여 항류마티스 효과를 나타내는 새로운 기전의 tofacitinib 은 임상의 입장에서 기존 치료에 잘 반응하지 않거나 내약성이 없는 류마티스관절염 환자에게 고려해 볼 수 있는 또 하나의 효과적인 치료 옵션인 것이라는 면에서 메리트가 있다고 판단되며, 다만 여느 생물학적 치료제처럼 감염 및 악성 종양 등의 중증 이상반응의 위험성을 항상 염두하며 환자의 면밀한 모니터링이 수반되어야 할 것이다. 앞으로 국내에서도 장기적인 real-world-data 를 통해 젤잔즈의 효과와 안전성이 확립될 수 있기를 기대해본다.

 

초록

배경] Methotrexate (MTX)는 가장 빈번하게 사용되는 1차 항류마티스 약물이다. 기존에 MTX나 MTX 치료 용량을 투여한 경험이 없는 류마티스 환자들을 대상으로 MTX 단일 요법과 경구용 Janus kinase 억제제인 tofacitinib 단독 요법을 비교한 제 3상 임상 연구의 결과를 보고한다.

방법] 958명을 무작위 배정하여 tofacitinib 5mg 또는 10mg을 1일 2회, 또는 MTX를 점진적으로 증량하여 8주 이후 20mg/주까지 투여하였다. 총 956명이 시험약을 투약하였다. 6개월 시점의 공통 일차 평가지표는 van der Heijde modified total sharp score (mTSS)의 변화량(범위 0-448, 점수가 높을수록 구조적 관절 손상이 큰 것을 의미)과 ACR 70 response 환자 비율(압통 및 종창 관절수 70% 이상 감소, 5개 기준 중 3개 이상에서 70% 이상 개선: 환자의 통증 평가, 장애 정도, CRP level 또는 적혈구 침강 속도, 환자에 의한 질병 활성도 평가, 의사에 의한 질병 활성도 평가)이었다.

결과] 기저시점에서 6개월 시점의 관절손상정도(mTSS)의 평균 변화량은 MTX군에 비해 tofacitinib군에서 유의하게 작았으나, 세 군 모두에서 변화량은 크지 않았다(MTX군 0.8과 비교해 tofacitinib 5mg군 0.2, 10mg군 0.1 미만, p<0.001). Tofacitinib을 복용한 환자군에서 5mg군에서 25.5%, 10mg군의 37.7%가 6개월 시점에 ACR 70 response을 보였고, MTX군은 12%이었다(p<0.001). Tofacitinib군 770명 중 31명(4%)에서 대상포진이 발생하였고, MTX군 186명 중 2명(1.1%)에서 대상포진이 발생하였다. 림프종 3건을 포함해 암으로 확진된 증례는 tofacitinib군 5명, MTX군 1명이었다. Tofacitinib은 크리아티닌 수치 증가와 연관성이 있으며 LDL 및 HDL 콜레스테롤 수치도 증가시켰다.

결론] 기존에 MTX나 MTX 치료 용량을 투여한 경험이 없는 환자에서 tofacitinib 단독요법은 MTX에 비해 류마티스 관절염의 증상과 징후를 감소시키는 효과가 우수하였으며, 구조적 관절 손상의 진행을 억제하는데 우세하였다. Tofacitinib의 이점은 이상반응 위험의 맥락에서 고려될 필요가 있다. 

 

류마티스성 관절염은 염증 및 점진적 장애를 일으키는 관절 손상을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 주된 1차 치료법은 비생물학 제제인 MTX로 임상적 및 기능적 개선이 수용될 만하다. 비록 MTX가 일부 환자에서 점진적인 관절 손상을 예방하지만, 약제의 부작용과 안전성에 대한 우려가 높아지고 있다. 한 연구에서 치료 2년 후 환자의 1/3이 MTX를 중단하였으며 5년 후에는 절반 이상이 MTX를 중단하였다. MTX와 병용하는 DMARD는 매우 효과적이며 관절 손상을 늦춰준다. 그러나 이러한 제제들에 대한 부작용과 안전성에 대해서도 우려가 되고 있다.

Tofacitinib은 류마티스 관절염을 치료하는 경구용, 소분자 Janus kinase (JAK) 억제제이다. 제3상 임상 연구에서 tofacitinib의 안전성 우려에는 중증 감염과 실험실적 측정 결과의 변화가 포함된다. 기존에 MTX나 MTX 치료 용량을 투여한 경험이 없는 중등증-중증의 활성 류마티스 관절염 환자에서 MTX 단독요법과 tofacitinib 단독요법을 24개월 비교 연구와 임상적, 구조적, 안전성 임상경과에 대해 보고한다.

방법

환자

18세 이상으로 미국 류마티스 학회(ACR)에 의해 다음과 같이 활성 류마티스 관절염 진단을 받고 있는 환자가 대상이다. 6개 이상의 압통 또는 통증 관절(68개 관절 조사) 및 6개 이상의 종창 관절(66개 관절 조사)이 존재한다. 또한 적혈구 침강속도(ESR)가 28mm/hr 이상이거나 CRP가 7mg/L 이상이다. 게다가, 손, 손목 또는 발의 방사선 사진에 3개 이상의 별도의 관절 미란을 가지고 있거나 IgM 류마티스 요소 시험이나 cyclic citrullinated peptide 항체에 양성이어야 한다.

연구디자인

전세계 151개 센터에서 제3상, 무작위, 이중맹검, 평행 연구를 조사하였다. 2010년 1월 25일 첫 번째 환자를 등록하였고 마지막 환자(24개월 방문)는 2013년 3월 13일에 방문하였다. 환자들은 치료 시작 시점, 1, 2, 3개월 시점, 이후 마지막 24개월 시점까지 매 3개월마다 방문하였다. 환자들을 2:2:1로 무작위 배정하여 tofacitinib 5mg 1일 2회, tofacitinib 10mg 1일 2회, MTX (시작용량 10mg/주, 매 4주마다 5mg/주씩 증량하여 8주차에 20mg/주로 증량)를 투약하였다.

화이자가 후원한 본 연구는 헬싱키 선언 및 현지 규정 등을 준수하였다. 모든 환자는 동의서를 작성하였다. 최종 프로토콜, 수정, 동의 문서는 각 연구 센터의 IRB 및 윤리위원회의 승인을 받았다.

효능 측정

6개월 시점에 공통 일차 평가지표는 van der Heijde modified total sharp score (mTSS)의 변화량(범위 0-448, 점수가 높을수록 구조적 관절 손상이 큰 것을 의미)과 ACR 70 response 환자 비율(압통 및 종창 관절수 70% 이상 감소, 5개 기준 중 3개 이상에서 70% 이상 개선). 환자의 통증 평가, 장애 정도, CRP level 또는 적혈구 침강 속도, 환자에 의한 질병 활성도 평가, 의사에 의한 질병 활성도 평가를 진행하였다.

이차 평가지표에는 12개월 및 24개월의 mTSS 변화량 및 미란 점수(0-280점, 점수가 높을수록 관절의 미란 변화가 크다는 것을 의미), 6, 12, 24개월의 관절극 협착 점수(0-168점, 점수가 클수록 관절 협착이 크다는 것을 의미)가 포함되었다. 방사선촬영상 진행이 없거나 새로운 미란이 없는 환자 비율도 6, 12, 24개월 시점에서 평가하였다. 다른 주요 2차 평가지표로 ACR 20, ACR 50, ACR 70 response, 낮은 질환활성도 달성비율 및 관해율, 피로와 같은 환자의 임상경과 보고 등이 있다.  

안전성 평가

모든 이상반응의 발생 및 정도를 기록하였다. 임상적 실험실 검사와 신체 평가를 수행하였고 매 방문시마다 활력 징후를 기록하였다.

통계 분석

무작위 배정되어 한번이라도 실험 약물을 투약하고 기저시점 및 이후 한번 이라도 측정을 한 환자들은 모두 효능과 안전성 분석을 실시하였다(the full analysis set). 6개월 시점의 공통 평가지표 분석(mTSS 및 ACR response의 평균 변화량)은 미리 지정된 중간(1년) data set을 기본으로 하였다. 모든 다른 분석은 최종(2년) data set을 기본으로 하였다. 1년 data set은 12개월 시점에 방문한 환자 모두 또는 이전에 연구에 탈락된 환자 모두를 포함시켰다.

mTSS로 측정한 관절 구조의 보존은 90% 검정력으로 샘플 수를 결정하는데 사용하였다. 공통 평가지표인 6개월 시점의 mTSS 평가에는 공분산 분석을 사용하였다. 6개월 시점의 ACR 70 response와 다른 두 개의 평가지표를 분석하기 위해서, tofacitinib 두 용량의 MTX에 대한 우세함을 평가하기 위해 이항 비율 차이의 정상 근사를 이용하였다. HAQ-DI와 다른 평가지표들은 최소제곱 평균 변화량으로 표현하고 혼합 효과 종축 모델을 이용하여 분석하였다.  

 

결과

환자

총 958명을 무작위 배정하였으며, 956명이 1일 2회 tofacitinib 5mg (373명), 1일 2회 tofacitinib 10mg (397명), MTX (186명)을 투약받았다. 기저시점의 인구통계학적 특성은 각 군간에 유사하였다(그림 1). 3개월 시점의 MTX 평균 용량은 주당 18.5 mg이었다(주당 10 mg 13명, 주당 15 mg 26명, 주당 20 mg 130명).

방사선촬영 결과

환자 93%에서 기저시점과 그 이후의 방사선사진이 분석에 활용될 수 있었다. 소실된 방사선사진은 6개월 시점에 모두 소실된 데이터로 처리하였다. 6개월, 12개월, 24개월 시점에 대다수 환자의 mTSS를 사용할 수 있었다. 1년 데이터에서, 기저시점에서 6개월 시점까지 점수의 최소제곱 평균 변화량은 MTX군 0.8±0.2 (186명 중 166명 데이터)와 비교해 tofacitinib 5mg군 0.2±0.1 (371명 중 346명 데이터), 10mg군 <0.1±0.1 (395명 중 369명 데이터)이었다(p<0.001)(표 1). 이와 비슷하게 12개월에서 24개월 시점의 mTSS의 최소제곱 평균 변화량은 MTX군보다 두 tofacitinib군에서 유의하게 작았다(p<0.001)(표 2). Tofacitinib군의 환자들에서 MTX군과 비교해 6, 12, 24개월시점에서 기저시점 대비 방사선학적 진행이 유의하게 늦춰졌다(표 2).

방사선촬영상 진행이나 침식이 없었던 환자(mTSS나 침식 점수가 기저치보다 0.5 단위 이하 증가)의 비율은 6, 12, 24개월 시점에서 tofacitinib 5mg, 10mg군이 MTX군에 비해 유의하게 높았다. 누적확률도(cumulative probability plot)에서 mTSS, 침식 점수, 관절극 협착 점수의 분포가 6, 12, 24개월 시점에서 tofacitinib 두 군에서는 유사하게, MTX군과는 다른 분포를 나타냈다.

임상 경과

6개월 시점에서 ACR 70 response를 보인 환자의 평균 비율은 MTX군 12.0±2.4%과 비교해 tofacitinib 5mg군 25.5±2.3%, 10mg군 37.7±2.4%였다(MTX 대 각 용량군 p<0.001)(표 2). Tofacitinib 대 MTX에서 ACR 70 response (그림 1), ACR 20 response, ACR 50 response (표 2)의 유의한 개선이 관찰되었다.

적혈구 침강속도를 기반으로 한 DAS28-4(ESR)에 따라 관해율, 낮은 질환 활성도, 기저치로부터의 최소제곱 평균 변화량은 6, 12, 24개월 시점에 MTX군보다 tofacitinib 두 군에서 유의하게 높았다(표 2). DAS28-4(ESR)의 범위는 0-9.4로 점수가 높을수록 질환 활성도가 높은 것을 의미한다(<2.6은 관해를 의미하고, ≤3.2는 낮은 질환 활성도를 의미한다).

신체기능 및 다른 환자-보고 성과

0-1의 HAQ-DI 점수는 경도-중등도의 신체적 어려움을 의미하며, 1-2 이상은 중등도-중증의 신체장애, 2-3은 중증-매우 중증의 장애를 의미한다. 6개월 시점에 HAQ-DI의 최소제곱 평균 변화량은 MTX -0.7점과 비교해 tofacitinib 5mg군 -0.8점, 10mg군 -0.9점이었다(p<0.001). 24개월 시점의 최소제곱 평균 변화량은 MTX -0.7점, tofacitinib 5mg군 -0.9점, 10mg군 -1.0점이었다(p<0.001)(표 2).

FACIT (functional assessment of chronic illness therapy) 피로도 측정법은 13개 아이템의 질문과 0-52점의 점수로 계산되며, 점수가 높을수록 피로도가 낮은 것이다. 6개월 시점 FACIT-피로도 점수의 최소제곱 평균 변화량은 MTX 6.3과 비교해 tofacitinib 5mg군 8.7, 10mg군 9.1이었다(각각 p=0.003, p<0.001). 6개월 시점에 관절염 통증과 질환 활성도에서 가장 큰 감소가 MTX군에 비해 tofacitinib 두 군의 환자들에게서 보고되었다.

안전성

이상반응 중 가장 일반적인 분류는 감염과 위장관 장애였다. 대상포진 감염이 MTX 186명 중 2명(1.1%)와 비교해 tofacitinib 5mg군 373명 중 13명(3.5%), 10mg군 397명 중 18명(4.5%)으로 전체 tofacitinib군 4.0%였다. 총 106명이 이상반응 때문에 연구를 중단하였으며(표 3), 105명(11.0%)은 중증 이상반응, 24명(2.5%)은 중증 감염을 경험하였다. 6증례의 암이 확진되었다: tofacitinib 5mg군 2건(비홉킨스 림프종과 만성 림프구백혈병), tofacitinib 10mg군 3건(전립선암, Burkitt B세포 림프종, 대장암), MTX군 1건(위암). 4건의 사망이 보고되었다(연구 도중 2건, 연구 완료 후 2건). 한 건은 비홉킨스 림프종, 심부전, 심장발작이 원인이었으며(tofacitinib 5mg군), 한 건은 대장암이 원인이었다(tofacitinib 10mg군).

실험실 시험 결과의 변화는 표4와 같다. 24개월 시점에 모든 군에서 평균 절대 중성구 수치가 감소하였고 평균 혈청 크리아티닌 수치가 증가하였다. 혈청 크리아티닌 수치는 tofacitinib 5mg군 9.9%, 10mg군 9.6%, MTX군 2.7%에서 33% 이상 증가하였다. 혈청 크리아티닌 수치가 50% 이상 증가한 경우는 tofacitinib 5mg군 6명, 10mg군 11명, MTX군 0명이었다. 0-24개월동안 평균 LDL-C은 tofacitinib 5mg군, 10mg군, MTX군 각각 18.6%, 21.6%, 3.9% 증가하였다. HDL-C은 각각 16.8%, 17.4%, 7.0% 증가하였다.

 

논의

mTSS에서 임상적으로 중요한 최소 차이는 4.6점으로 최대 점수의 1%이다. 본 연구에서 mTSS의 차이는 임상적으로 중요한 최소 차이보다 작고 최대치의 1%보다 적었다. 관찰된 변화량의 범위는 DMARD의 연구들에서 관찰된 결과와 유사하였다.

여기 보고된 결과는 장기간 지속된 류마티스 관절염 환자를 대상으로 MTX와 leflunomide 1일 20mg을 비교한 두 개의 연구 결과와는 대조적이다. 한 연구에서는 임상적, 기능적, 방사선촬영 결과가 두 약제에서 모두 비슷하였다. 다른 연구에서 ACR response가 보고되지 않았으나, 환자와 의사의 평가 모두에서 압통 및 종창 관절의 개선이 두 치료군 모두 비슷하였다. MTX가 방사전적 진행을 감소시키는데 더 효과적으로 보였다. Tocilizumab과 MTX의 연구에서 tocilizumab 단일치료가 MTX 단일치료에 비해 ACR 20, ACR 50, ACR 70 response 모두 우세한 결과를 보였으나 방사선학적 결과는 얻지 못했다.

우리 연구의 tofacitinib 단독치료군에서 관찰된 구조적 관절 보존은 MTX 치료에 적절한 반응을 나타내지 않는 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 ORALS Scan 연구의 결과로부터 확장된다. 해당 연구에서는 tofacitinib 은 MTX 단독 투여를 받고 있는 위약군과 비교되었다. 우리 연구 결과는 5mg 또는 10mg 1일 2회 tofacitinib의 구조 보존 효과를 더욱 확립시킬 것이다.

본 연구에서는 소분자 JAK 억제제가 류마티스 관절염 환자에서 임상적, 기능적, 방사선학적으로 MTX보다 더 효과적일 수 있다는 것을 보였다. MTX를 비생물학적 또는 생물학적 DMARDs와 병용하는 것은 MTX 단독보다 우수하다고 알려져 있다. 이전 두 개의 연구에서 MTX 단일보다 생물학적 DMARD 단독 요법이 우수하다는 것을 보이려고 하였다. Etanercept와 MTX의 조기 류마티스 관절염 연구에서 첫 6개월내에 MTX군보다 etanercept 25mg 주2회 요법이 ACR 20, ACR 50, ACR 70 response 비율이 더 유의하게 높았으나, 1년, 그 이후에는 유의한 차이가 없었다. 그러나, 1년, 2년의 mTSS는 MTX군보다 etanercept군에서 더 유의하게 작았다.

Tofacitinib의 이점은 이상반응 발생 위험성의 맥락에서 고려될 필요가 있다. 본 연구에서 가장 심각한 이상반응은 감염이었다. Tofacitinib군에서 림프종 3건이 보고되었다. 이전 보고와 본 연구에서 보여진 것처럼 tofacitinib은 중성구 및 림프구 수의 감소, 지질, 아미노전환효소, 크리아티닌 수치 증가와 관련이 있다. 지질 변화의 임상적 관련성은 명확하지 않지만 필요시 지질을 모니터링하고 지질저하제의 사용을 포함하여 적절한 인터벤션을 해야 한다. 크리아티닌 수치 증가에 대한 기전은 알려져 있지 않지만 염증에 대한 tofacitinib 효과와 관련이 있을 것이다.

이 연구의 한계점은 매 3개월보다 더 자주 약물을 조정할 수 없었다는 점이다. 본 연구에서 류마티스 관절염 진단과 등록 간격 기간은 대다수 환자에서 2년 미만이었고(65.5%), 40%는 6개월 미만이었다(중앙 범위, 0.7-0.8년). 그럼에도 불구하고, 본 연구에서 질환의 평균 유병기간은 대략 3년이었고, 초기 류마티스 관절염 치료에 대한 tofacitinib 평가는 연구를 분리할 필요가 있었다.

결론적으로, 기존에 MTX나 MTX 치료 용량을 투약한 경험이 없는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 본 제3상 임상연구는, 2년간의 치료기간 동안, tofacitinib 5mg 또는 10mg 단독요법이 MTX와 비교해 류마티스 관절염의 증상과 징후를 유의하게 감소시키며, 신체기능을 개선시키고, 구조적 손상의 진행을 감소시킨다는 것을 보여주었다. Tofacitinib은 중성구와 림프구의 감소 및 LDL-C, 크리아티닌 수치, 감염의 증가와 관련이 있었다. 12개월과 24개월 시점의 결과는 유사하였다. 

<메디컬라이터 우혜승>