화이자는 6월 8일부터 11일까지 영국 런던에서 개최된 2016 유럽류마티스학회(EULAR)에서 젤잔즈에 대한 연구 및 분석을 포함한 23건의 연구 초록을 발표했다.
학회에서는 젤잔즈 효능 및 안전성 프로파일에 대한 새로운 추가 정보가 공유됐다. 특히, 젤잔즈 단독 및 병용요법의 장기간 효능 및 안전성을 확인할 수 있는 7년 이상 장기간 연장 연구 및 젤잔즈 단독요법 연구 결과가 발표돼 주목을 끌었다.
젤잔즈 장기간 효능 및 안전성은 2건의 7년 이상 장기간 연장 연구 결과를 통해 발표됐다. 4,858명 환자 대상으로 진행된 첫 번째 연구 결과1, 젤잔즈 평균 약물생존 기간은 약 5년이었으며 젤잔즈 단독요법군과 DMARDs 병용요법군의 평균 약물생존 기간은 비슷한 수준으로 나타났다. 두 번째 연구2는 4,867명 환자 대상으로 진행됐으며, 연구 결과 젤잔즈 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여한 환자에서 84개월 이상 지속적인 효과와 일관된 안전성을 확인했다. 두 연구 모두 젤잔즈 5mg 또는 10mg을 1일 2회 단독요법으로 투여하거나 항류마티스제제(DMARDs)를 병용요법으로 투여했다.
또한, 이번 EULAR에서 단독요법에 주목한 데이터 발표를 통해 단독요법으로서 젤잔즈의 효능 및 안전성을 다시 한번 확인했다. 젤잔즈 5mg 또는 10mg를 1일 2회 단독요법으로 투여한 1,750명 환자 대상으로 84개월 안전성 및 60개월까지의 효능을 평가한 결과3, 환자의 90%가 젤잔즈 단독요법을 유지하였고 효능은 60개월동안 지속적으로 유지됐다. 단독요법 안전성을 평가한 또 다른 연구에서4 젤잔즈 5mg 1일 2회 단독요법은 병용요법군 대비 심각한 이상 반응 발생률, 이상 반응으로 인한 치료 중단, 심각한 감염, 대상포진이 낮았다. 심각한 이상반응 및 대상포진 발생률은 젤잔즈 단독요법 또는 병용요법과 관계 없이 글루코코르티코이드를 투여하는 환자에서 그렇지 않은 환자 대비 더 높았다.
텍사스 대학교 메디컬 센터 내과 임상 교수 겸 메트로플렉스 임상연구센터 공동 메디컬 디렉터 로이 플라이쉬만(Roy Fleischmann)은 “이번 2016 EULAR에서 류마티스관절염에서 젤잔즈 치료 접근을 위한 가이드에 도움이 되는 중요한 정보가 제공됐다”고 전하며, “그 동안 류마티스관절염 치료 관리의 기준은 병용요법이었다. 하지만 학회에서 발표된 연구를 통해 경구 옵션으로서 류마티스관절염 관리를 위한 메토트렉세이트(MTX, Methotrexate) 병용 없는 젤잔즈 단독요법 데이터가 강화됐다”고 말했다.
화이자 글로벌 제품 개발부 염증&면역 부문 최고 개발 책임자 마이클 코르보(Michael Corbo)는 “2016 EULAR에서 발표된 연구는 류마티스관절염과 같이 만성 염증 질환을 가진 환자들의 케어를 향상하기 위한 화이자의 끊임없는 약속을 보여주었다”며, “화이자는 대규모 임상 개발 프로그램 중 하나인 젤잔즈 연구를 통해 JAK의 이해를 증진하는 노력을 계속할 것”이라고 말했다.
젤잔즈는 전세계 45개 이상 국가에서 1개 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 불충분한 반응을 보인 중등도 내지 중증의 류마티스관절염 환자의 2차 치료제로 승인받았다. 국내에서는 식품의약품안전처로부터 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성 류마티스관절염의 치료를 위해 승인 받았으며, 단독요법으로 사용하거나 MTX 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용요법으로 사용할 수 있다.
현재 유럽의약품청은 젤잔즈 승인 전으로, MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 류마티스관절염 환자를 위한 치료제로 젤잔즈 5mg 1일 2회에 대한 시판 허가를 검토 중에 있다.
[Appendix 1] 2016년 EULAR 젤잔즈 발표 리스트
강직성 척추염
• 강직성척추염 환자에서의 토파시티닙: 임상 2상, 16주, 무작위, 위약대조, 용량범위시험
건선
• 경구용 야누스 키나아제 억제제 토파시티닙의 안전성: 만성 판상형 건선 대상 글로벌 임상 시험에서의 통합 데이터 분석
주요 연구 데이터
• 토파시티닙 또는 위약으로 치료를 시작하기 전후에 메토트렉세이트(MTX)를 복용한 류마티스관절염 환자에서의 대상포진 생백신의 면역원성 평가
장기간 연장 연구(LTE)
• 류마티스관절염 치료에 있어 경구용 야누스 키나아제 억제제 토파시티닙: 7년 이상 장기간 오픈 라벨 연장 연구에서의 안전성 및 임상 및 방사선학적 효능
• 장기간 오픈 라벨 연장 연구에서 토파시티닙 단독요법으로 치료받은 류마티스관절염 환자의 임상 결과
• 7년 장기 오픈 라벨 연장 연구에서 류마티스관절염 치료의 토파시티닙 지속성
안전성
• 류마티스관절염 환자 대상 3상 연구에서 토파시티닙 1일 2회 단독요법 또는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 병용요법의 안전성 분석
• 토파시티닙으로 치료 받은 일본 류마티스관절염 환자들에서의 악성종양 데이터
• 토파시티닙으로 치료 받은 류마티스관절염 및 건선 환자에서 대상포진의 전장유전체 가계(Genome-Wide Trans-Ancestry) 메타분석
• 류마티스관절염 치료에 있어 경구용 야누스 키나아제 억제제 토파시티닙: 토파시티닙으로 8년간 치료한 후 림프구 및 림프구 아형의 수와 가역성 변화
• 라틴 아메리카와 나머지 국가 환자에서 류마티스관절염 치료를 위한 토파시티닙의 안전성
사후 분석
• 토파시티닙 치료 6개월 시점에서 임상 질병 활성도 지수(DAI) 반응에 기초한 장기간 방사선학적 및 환자 보고 결과
• 메토트렉세이트(MTX) 용량이 토파시티닙 효능에 미치는 영향: 류마티스관절염 환자 대상 3상 임상시험에서 나온 치료 결과
• 류마티스관절염에서 아달리무맙과 토파시티닙의 효능: 3상 연구 사후 분석
• 질병 활성도 점수(DAS)의 조기 변화 부족을 통해 예측할 수 있는 6개월째의 낮은 질병 활성도 달성 가능성: 메토트렉세이트(MTX) 치료 경험이 없는 류마티스관절염 환자에서 토파시티닙 단독요법 대비 메토트렉세이트(MTX) 비교
보건 경제학 및 성과 연구(HEOR)와 리얼 월드 데이터(RWD)
• 중등도 내지 중증의 류마티스관절염의 치료제인 토파시티닙 대비 기타 새로운 항류마티스제제(DMARDs)의 체계적 고찰 및 네트워크 메타분석
• 생물학적 제제에 경험이 있는 류마티스관절염 환자에서 아달리무맙, 에타너셉트, 아바타셉트 대비 토파시티닙의 실제 경험: 미국 청구 데이터
약물동태학
• 류마티스관절염에서 토파시티닙 임상 반응의 약물동태 예측인자 평가
• 2-18세 미만의 소아 특발성 관절염 환자에서 토파시티닙의 약물동태, 안전성, 내약성
레지스트리 데이터 (Registry Data)
• 노르웨이 항류마티스제제(DMARDs) 레지스트리에서의 미충족(the unmet need)
• 임상시험에서의 토파시티닙 단독요법과 TNF 억제제의 효과 비교: 코로나 레지스트리의 결과
기타
• 류마티스관절염 관리에 있어 환자 역할의 중요성에 대한 이해: RA NarRAtive 글로벌 자문 패널에 의해 개발된 환자 기반 설문조사 결과
• 류마티스관절염 관리에 있어 환자 역할의 중요성에 대한 이해: RA NarRAtive 자문 패널에 의해 개발된 의사와 환자 기반 설문조사 결과
[Appendix 2]
젤잔즈 (성분명: 토파시티닙)
야누스 키나아제(JAK) 억제제로 알려진 새로운 계열의 첫 류마티스관절염 치료제인 젤잔즈는 새로운 경구용 저분자 요법으로 중등도에서 중증의 성인 류마티스관절염 환자들에게 새로운 치료 옵션이 될 수 있다.
o 젤잔즈는 세포 내부에서 류마티스관절염과 관련한 염증에 직접 작용하는 정제형 제제다.6,7
o 특히, 젤잔즈는 친염증성 사이토카인(세포간 신호전달을 매개하는 단백질)이 사용하는 세포 내 신호전달 경로인 JAK 경로를 억제한다. 특정 JAK 결합과 치료 효과와의 관련성은 알려져 있지 않다.
젤잔즈는 대규모, 글로벌, 임상 개발 프로그램에서:
o 류마티스관절염의 징후와 증상을 유의하게 감소시키고 신체 기능을 개선시킨 것으로 나타났다.
o 대규모 임상 평가 지표와 다양한 환자 유형에 대해 일관된 효과를 보였다. 이들 환자들 중에는 비생물학적 DMARDS 또는 TNF 억제제와 같은 생물학적 제제에 불충분한 반응을 보인 환자들도 포함돼 있었다.
o 위약 대비 ACR20 반응률로 측정한 젤잔즈의 작용 발현은 치료 후 2주 이내 도달했으며, 징후와 증상의 개선은 개방형 장기 연장 연구에서 최대 4년간 지속됐다.
o 전반적인 토파시티닙 류마티스관절염 프로그램에서 관찰된 이상반응은 중증 및 기타 중요 감염(결핵 및 대상포진 등), 악성 종양(림프종 등), 위장관 천공, 호중구 및 림프구 감소, 간 효소 수치 상승, 지질 증가 등이었다.
o 가장 흔한 이상반응은 중증 감염이었다. 가장 많이 보고된 이상반응은 상기도 감염, 두통, 설사, 비인두염이었다.
1. Pope L, Keystone E, Jamal S, Wang L, Fallon L, Woolcott J, Lazariciu I, Haraoui B. Persistence of tofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies up to 7 years. EULAR16-3132
2. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, Terry KK, Kwok K, Lazariciu I, Nduaka C, Connell CA, DeMasi R, Wang L. Tocafitinib, an oral JAK inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: safety and clinical and radiographic efficacy in open-label, long-term extension studies over 7 years. EULAR16-1258
3. Fleischmann R, Wollenhaupt J, Wang L, Maniccia A, Kwok K, Takiya L, van Vollenhoven R. Clinical Outcomes of Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib Monotherapy in the Open-Label Long-Term Extension. EULAR16-1850
4. Kivitz A, Haraoui B, Kaine J, Castellano V, Bananis E, Connell CA, Fan H, Takiya L. A Safety Analysis of Tofacitinib 5mg Twice Daily Administered As Monotherapy or in Combination with Background Conventional Synthetic DMARDs in a Phase 3 Rheumatoid Arthritis Population. EULAR16-1846
5. Waldburger JM, Firestein GS. Garden of therapeutic delights: new targets in rheumatic diseases. ArthritisRes Ther. 2009;11(1): 206-216.
6. Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm (Lond). 2010;7:41.
