건국대 연구팀이 피부, 모발, 손톱 등의 상피 세포를 구성하는 주요 단백질로 피부를 보호하고 세포의 구조를 지탱하는 역할을 하는 케라틴(keratin) 중 특정 케라틴 단백질이 유방암 진행을 억제한다는 사실을 처음으로 규명했다.
건국대학교 동물생명과학대학 줄기세포재생생물학과 조쌍구 교수 연구팀은 “세포의 구조 지지체 역할을 하는 것으로 알려져 있는 케라틴(keratin) 단백질들 중 특정 케라틴 단백질 ‘KRT19’가 악성 암줄기 유사세포 (cancer stem-like cells)로의 진행을 억제할 수 있음을 밝히고, 악성암 특성 조절에 ‘KRT19’에 의한 ‘베타케타닌-NUMB-NOTCH’ 신호전달과정 조절 메커니즘이 중요하다는 사실을 규명했다”고 밝혔다.
이번 연구 결과는 종양학(Oncology)분야의 권위 있는 국제 학술지로 네이처(Nature) 자매지인 ‘온코진(Oncogene) (IF: 8.459) 최근호(2016년 6월 27일) 인터넷판에 게재됐다. (논문명: KRT19 directly interacts with β-catenin/RAC1 complex to regulate NUMB-dependent NOTCH signaling pathway and breast cancer properties)
유방암은 유전자 돌연변이, 만성염증, 중독성 화합물, 여러 스트레스 요소 등에 의해서 발생되는 다인성 질환이며, 우리나라와 미국에서 두번 째로 가장 흔한 여성 암이다. 유방암은 남성과 여성에서 모두 발병할 수 있지만 주로 여성에게서 발병하며, 빈도 수가 높은 암인 만큼 유방암 치료를 위해 전세계적인 관심의 대상이 되고 있으나 유방암 진행의 정확한 메커니즘은 아직 완전히 규명되지 못하고 있는 상황이다.
케라틴은 양서류에서 포유류까지 이르는 많은 동물에서 발견되며, 동물의 여러 조직의 주요 구성을 이루는 구조 단백질인 중간섬유(intermediate filament)를 만드는 단백질의 일원이며, 특히 피부 등과 같은 표피세포에서의 각질 섬유를 만드는 중요 구성 단백질로 알려져 있다.
일반적으로 케라틴은 머리카락, 동물의 뿔, 그리고 손톱이나 발톱 등에 있는 단단한 구조를 이루는 세포 외 케라틴과 세포 내에서 점성이나 탄성을 통해 구조의 지지체 역할을 하는 세포 내 케라틴으로 이루어져 있다. 현재까지 사람의 몸에 존재하는 것으로 알려진 케라틴 유전자는 총 54개로 세포 구조 형성에 중요한 단백질로는 매우 많은 종류의 유전자로 구성되어 있는데, 유전자 서열 상의 차이에 대해서는 조사되어 있으나, 이외에는 이토록 많은 케라틴이 왜 필요하며 각각의 케라틴이 갖는 기능 또는 성질이 무엇인지는 아직까지 밝혀지지 않고 있다.
케라틴은 서열의 특성에 따라, 타입 1 케라틴 (산성 케라틴)과 타입 2 케라틴 (염기성 케라틴)으로 나뉘어지는데, 중간 섬유로 기능하기 위해서는 타입 1 케라틴과 타입 2 케라틴이 1:1로 결합하여 섬유 형태의 구조물을 형성하여야 한다. 이렇게 많은 케라틴 단백질들 가운데 건국대 연구팀은 타입 KRT 유전자 패밀리 중 특히 타입 1 케라틴 (산성 케라틴)이면서 관상피세포(ductal epithelial cells)에 많이 존재하는 것으로 알려진 KRT19 유전자가 유방암에서 높게 발현되는 것을 확인하였고, KRT19가 유방암 발달에 연관되어 있음을 예상하고, 연구를 진행했다.
연구팀은 KRT19 발현이 유방암 세포에서 높게 나타나지만, 이 KRT19 유전자의 발현을 낮추게 되면, 오히려 암세포의 특성이 더욱 증가함을 알 수 있었다. 이와 같은 KRT19의 악성암 특성 조절에 KRT19에 의한 베타케타닌-NUMB-NOTCH 신호전달과정 조절 메커니즘이 중요하다는 사실을 새롭게 규명했다.(그림 i).
KRT19을 억제시킨 유방암 세포의 증식, 침윤, 이동, 약물내성과 유방암줄기세포의 특징인 구 (sphere)의 형성이 증가 되는 것을 확인하였는데, KRT19이 직접적으로 베타케타닌 (β-catenin)/RAC1 복합체와 상호작용하고 베타케타닌은 NOTCH 억제 유전자인 NUMB 프로모터에 결합하여 NUMB의 유방암 세포에서의 발현을 촉진한다는 메커니즘을 밝혔다.(그림 ii)
연구팀은 또한 유방암 환자에서 직접 얻은 악성 암줄기 유사세포(cancer stem-like cells)에서도 KRT19의 발현이 매우 낮게 나타나며, KRT19의 발현이 낮아서 NUMB 발현이 감소함으로써, NOTCH 신호전달이 과도하게 나타나서, 매우 높은 증식, 침윤, 이동, 약물내성 등을 나타냄을 알 수 있었다.
연구팀은 이번 연구 결과를 통해 암줄기 유사세포에서도 KRT19이 NOTCH 신호전달과 밀접한 관련이 있음을 확인했다. 조쌍구 교수는 “이번 연구를 통해 유방암에서 악성암 특성 조절에 KRT19에 의한 베타케타닌-NUMB-NOTCH 신호전달과정 조절 메커니즘이 중요하며, 효과적인 유방암 치료제 개발에 응용 가능할 것으로 기대된다”고 말했다.
