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투제오®, 데글루덱 대비 안정적인 약동학적/약력학적(PK/PD) 프로파일 보여

인슐린 데글루덱 대비 낮은 일중 변동성(within-day variability) 보여




글로벌 헬스케어 기업 사노피 그룹의 국내 지사인 주식회사 사노피-아벤티스 코리아(이하 “사노피”)는 제 1형 당뇨병 환자를 대상으로 자사의 차세대1 장기 지속형 기저인슐린 투제오® 주 솔로스타® (성분명: 인슐린글라진 유전자재조합 300 U/mL)와 인슐린 데글루덱U100을 비교한 약동학적/약력학적(PK/PD) 임상시험 결과가 미국 메릴랜드에서 열린 제 16회 연례 당뇨병 기술 회의(Diabetes Technology Meeting)에서 발표됐다고 밝혔다. 임상시험 결과에 따르면, 투제오®는 24시간의 투약간격 동안 항정상태(steady state)를 유지했고 인슐린 데글루덱 대비 안정적인 약동학적/약력학적(PK/PD) 프로파일을 보이는 것으로 나타났다.2

투제오®와 인슐린 데글루덱을 동일하게 하루 0.4U/kg(전세계 임상시험에 사용되는 평균 투여량) 투여한 이 임상시험에서, 투제오®는 인슐린 데글루덱 대비 균일한 인슐린 방출 및 작용 분포율을 보였다. 인슐린 일중 대사활동 변동성은 투제오®가 인슐린 데글루덱 대비 20%(p=0.047) 낮았다. 특히 시험 참가자 중 67%에서 투제오®가 인슐린 데글루덱 대비 인슐린 대사 활동에 있어 더 낮은 일중 변동성(within-day variability)을 보였다. 또한 투제오® 투여량을 하루0.4U/kg, 0.6U/kg으로 달리해서 투여했을 때에도 두 군 모두에서 24시간 동안 전체적으로 완만한 약동학적/약력학적(PK/PD) 프로파일과 균일한 작용 분포율을 보였다. 이는 포도당 주입속도(GIR)의 변화를 기준으로 평가됐으며, 두 인슐린 모두 관찰 종료 시점인 30시간까지도 측정이 가능했다.2





사노피 글로벌 당뇨 사업부 의학부를 이끌고 있는 리카르도 퍼페티(Riccardo Perfetti)는, “약동학적/약력학적(PK/PD) 연구는 여러 인슐린의 약리학적 차이를 확인하는 매우 중요한 수단이다. 이번 임상시험을 통해 투제오®의 우수한 약동학적/약력학적(PK/PD) 프로파일을 확인할 수 있었다”며, “이번 임상시험 결과가 갖는 임상적 의의를 추가적으로 연구하기 위해 현재 대규모 무작위 임상시험이 진행되고 있다4” 고 말했다. 

캘리포니아 대학 샌디에고 캠퍼스의 티모시 베일리 임상학 부교수는 “이번 연구 결과는 기저인슐린 치료를 받고 있는 제 1형 당뇨병 환자들에게 임상적 의의를 갖고 있다”고 하면서, “제 1형 성인 당뇨병 환자들을 대상으로 투제오®와 란투스®의 약동학적/약력학적(PK/PD) 특성을 비교한 기존의 CGM 연구5에서도 투제오®는 첫 8주 동안 확인된 야간 저혈당(≤54 mg/dL)이나 심각한 저혈당 위험 감소와 관련있는 낮은 일간 변동성(between-day variability) 및 일중 변동성을 나타냈다. 이번 약동학적/약력학적(PK/PD) 연구 결과를 살펴보면 투제오®는 당뇨 환자들의 저혈당 위험은 낮추면서 목표 혈당 도달에 도움을 주는 흥미로운 프로파일을 지님을 알 수 있다.”고 덧붙였다.


약동학적/약력학적 (PK/PD) 임상시험에 대해서2 
본 임상시험은 항정상태(steady state)의 정상 혈당 클램프에서 제 1형 당뇨병 환자 48명을 대상으로 진행한 무작위, 단일기관, 이중맹검, 교차시험 연구이다. 약동학적, 약력학적 특성을 비교 평가하기 위해 투제오®와 인슐린 데글루덱을 0.4U/kg, 0.6U/kg 투여하였다. 24시간 항정상태(steady state)에서의 포도당 주입속도(GIR0-24) 곡선의 일중변동성은 주요 약력학적(PD) 기준척도로써, 이는 개인의 시간대 포도당 주입속도 곡선과 시험약물 투여 8일째부터 24시간 후까지의 평균 포도당 주입속도의 차이로 정의될 수 있다. 

투제오® CGM 연구에 대해서5
연속혈당측정(Continuous Glucose Monitoring, CGM)은 실험 조건에서 확인된 인슐린 간의 약동학적/약력학적(PK/PD) 성질의 차이가 24시간 혈당 프로파일 및 저혈당 등 기타 혈당 제어 변수의 임상적 차이로 연결되는지를 관찰하는 중요한 방법이다. 투제오® CGM 연구는 다기관, 16주, 공개, 제 2상, 평행그룹, 두 기간 교차 연구로 59명의 제 1형 당뇨병 환자를 대상으로 진행했다. 제 1차 유효성 평가지수는 각 치료기간의 마지막 2주 동안(7-8 주, 15-16 주)의 혈당범위가 4.4–7.8 mmol/L (80–140 mg/dL)인 시간의 평균 백분율이었다. 주요 2차 유효성 평가지수는 각 치료기간의 마지막 2주 동안의 연속혈당측정(mmoL)을 기반으로 한 24시간 평균 혈당 프로파일과 두 연구 기간 중 저혈당(미국당뇨병학회 기준)을 최소 1번이라도 경험한 참가자 비율이었다. 임상시험 결과 혈당이 4.4–7.8 mmol/L (1차 유효성 평가지수) 범위 내의 시간 백분율은 투제오®와 란투스® 그룹에서 비슷했다(LS mean difference 0.75%, p=0.73). 24시간 평균 혈당 프로파일은 란투스® 대비 투제오®에서 더 일정함을 보였다.

투제오®주 솔로스타® 에 대하여
지난 수십 년간 기저인슐린이 당뇨병의 기초 치료 요법이었음에도 불구하고, 치료를 받는 당뇨병 환자 절반 가까이가 목표 혈당에 도달하지 못하는 등 해결해야 할 임상적 과제가 남아 있었다. 게다가 많은 당뇨병 환자들이 인슐린 치료 초기 및 유지 단계에서 적절한 인슐린 용량을 사용하지 못했다.6-11 투제오®주 솔로스타®는 인슐린글라진이라는 널리 사용되는 물질을 바탕으로 한 차세대1 1일 1회 장기 지속형 기저인슐린으로서, 우수한 효과-안전성(benefit-risk) 프로파일을 가지고 있다.12 또한, 투제오®는 해당 성분의 조밀한 피하 저장(depot)을 통해 안정적이고 장기 지속적인 약동학적/약력학적 프로파일을 가능하게 한다.6, 13-15

에디션(EDITION) 임상 결과,  투제오®는 란투스®와 대등한 혈당 조절 효과를 입증했다. 또한 제 2형 당뇨병 환자에게 비 인슐린 혈당강하제나 식후 인슐린 요법과  투제오®를 병용투여 했을 때, 낮과 밤 모든 시간대에 란투스® 대비 확인된 저혈당 위험을 낮추는 것으로 나타났다. 특히, 제 2형 당뇨병 환자의 확인된 야간 저혈당 발생 위험 감소에 있어 란투스® 대비 우월성을 입증했다.

이러한 란투스® 대비 투제오®의 확인된 저혈당 위험 감소 효과는 연령, 성별, BMI 지수, 당뇨병 유병 기간(10년 미만/ 10년 이상) 등과 상관 없이 일관되게 나타났다. 제 1형 당뇨병 환자의 저혈당 발생률은 투제오®와 란투스®에서 유사하게 나타났다.15


References
1. Quoted from global press release, http://mediaroom.sanofi.com/diabetes-toujeo-the-next-generation-basal-insulin/ [accessed October, 2016]
2. Bailey T, et al. Insulin Glargine 300 U/mL (Gla-300) Provides More Stable and More Evenly Distributed Steady-state PK/PD Profiles Compared with Insulin Degludec in Type 1 Diabetes. Poster presented at Diabetes Technology Meeting, November 11, 2016
3. Meibohm B, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1997; 35(10):401-413
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9352388?report=abstract [Accessed October 2016].
4. Sanofi, ClinicalTrials.Gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02738151 [Accessed October 2016]. 
5. Bergenstal RM, et al. Diabetes Technol Ther 2015;17(S1):16 (Abstract 39)
6. Shiramoto M, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(3):254-260. DOI: 10.1111/dom.12415.
7. Banegas JR, et al. Eur Heart J. 2011;32(17):2143-2152, DOI: 10.1093/eurheartj/ehr080.
8. Casagrande SS, et al. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279, DOI: 10.2337/dc12-2258.
9. Chan JCN, et al. Diabetes Care. 2009;32(2):227-233, DOI: 10.2337/dc08-0435.
10. Choi YJ, et al. Diabetes Care. 2009;32(11):2016-2020, DOI: 10.2337/dc08-2228.
11. Steinberg BA, et al. American Heart Journal. 2008;156(4):719-727, DOI: 10.1016/j.ahj.2008.05.020.
12. Gerstein HC, et al. The New England journal of medicine. 2012;367(4):319-328, DOI: 10.1056/NEJMoa1203858.
13. Steinstraesser A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014;16(9):873-876, DOI: 10.1111/dom.12283.
14. Becker RHA, et al. Diabetes Care. 2015;38(4):637-643, DOI: 10.2337/dc14-0006.
15. Toujeo® EU Summary of Product Characteristics, 2015

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