한국오노약품공업(대표이사: 이토 쿠니히코)과 한국BMS제약(대표이사: 박혜선)은 지난 6월 6일 미국 임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO) 연례회의에서 진행성 흑색종 환자를 대상으로 옵디보와 여보이 병용요법의 효과를 평가하는 2건의 임상연구 결과를 발표했다고 밝혔다.1
최소 18개월 동안 효과를 추적 관찰한 3상 임상연구 CheckMate-067에서 옵디보와 여보이 병용요법의 지속적인 임상적 혜택이 입증됐다. 옵디보와 여보이의 병용투여군은 여보이 단독투여군 대비 질병의 진행 위험을 58% 감소시켰다(HR=0.42 [99.5% CI: 0.31-0.57; p<0.0001]). 옵디보 단독투여군은 여보이 단독투여군 대비 질병의 진행 위험을 45% 감소시켰다(HR=0.55 [99.5% CI: 0.43-0.76; p<0.0001]). 옵디보와 여보이 병용요법은 2상 임상연구 CheckMate-069의 사후분석(post-hoc analysis)에서 무작위 배정된 전체 환자군(95명)과 치료와 관련된 이상반응으로 치료를 중단한 환자군(35명) 모두 반응이 지속됐다.
최소 2년의 추적 관찰 결과 옵디보와 여보이를 병용투여한 환자군의 객관적 반응률은 66%였고, 병용투여군 중 20%는 완전반응을 보였다. 2년 시점에서 병용투여군의 반응지속기간 중간값은 아직 도달하지 않았고, 환자 중 74%는 반응이 지속되는 것을 확인됐다. 임상연구 CheckMate-067과 CheckMate-069 모두에서 옵디보와 여보이 병용요법의 안전성 프로파일은 기존에 발표된 연구와 일치했고 치료와 관련된 이상반응의 대부분은 기 수립된 알고리즘으로 관리됐다.
미국 메모리얼 슬로언 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 흑색종 및 면역치료과장(chief of Melanoma and Immunotherapeutics Service) 제드 월콕(Jedd D. Wolchok) 박사는 “이번 CheckMate-067 임상연구 결과는 옵디보와 여보이의 병용요법이 여보이 단독요법에 비해 무진행 생존기간을 장기간 지속시키고 있음이 입증됐다. 또한 “CheckMate-069 사후분석(post-hoc analysis)결과, 약물 독성으로 옵디보와 여보이 병용요법 치료를 중단한 환자군에서도 전체 환자군과 동일한 효과가 나타났는데, 이는 매우 고무적인 결과이자 옵디보와 여보이 병용요법의 효과 및 안전성을 보여주는 중요한 데이터”라고 말했다.
BMS의 흑색종 및 비뇨생식계암 개발 책임자인 비키 굿맨(Vicki Goodman) 박사는 “CheckMate-067과 CheckMate-069 임상연구는 장기간 추적 관찰을 통해 옵디보와 여보이 병용요법으로 치료받은 진행성 흑색종 환자에서 무진행 생존과 반응이 지속되는 결과를 보여준다”며 “이는 우리의 ‘면역항암제 병용 연구’ 전략의 유효성을 입증하는 것이며 앞으로도 진행성 암환자의 장기 생존율을 향상시키고 치료 효과를 높이기 위한 다양한 방법에 대한 연구를 지속할 것”이라고 밝혔다.
한편 옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 항체 면역항암제로, 2016년 4월 1일 국내 최초로, PD-L1 발현여부와 관계 없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제 및 BRAFV600E 야생형인 악성 흑색종 1차 치료제로 식약처의 허가를 받은 바 있다. 현재 일본에서는 PD-L1 발현여부와 관계 없이 편평, 비편평 비소세포폐암 2차 치료제 및 악성 흑색종에서 폭넓게 사용되며, 보험 급여를 받았다.
최근 영국 국립보건임상연구소(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)는 국민보건서비스(NHS)에 등록된 진행성 피부암 환자에게 옵디보와 여보이 병용요법으로 치료할 것을 권고했다. NICE는 CheckMate-067 임상연구 결과를 기반으로, 피부암 환자들에게 효과적인 치료 옵션으로서 옵디보와 여보이 병용요법의 임상적 가치를 인정해 이와 같은 결정을 내렸다.2 이는 유럽 위원회(European Commission, EC)에서 병용요법을 승인한지 불과 몇 주 만에 결정됐으며 현재까지 NICE의 가장 빠른 승인 중 하나이다.3 국내에서는 아직 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법이 승인되지 않았다.
CheckMate-067은?
CheckMate-067은 과거 치료받은 적이 없는 BRAF V600 변이 양성 또는 BRAF 야생형 진행성 흑색종 환자를 대상으로 옵디보와 여보이 병용요법 또는 옵디보 단독요법을 여보이 단독요법과 비교한 이중맹검, 무작위 3상 임상연구이다. 총 945명의 환자가 무작위로 배정돼 옵디보와 여보이 병용요법(314명: 옵디보 1mg/kg + 여보이 3mg/kg 3주 4회 정맥 투여 후 옵디보 3mg/kg 2주 1회 투여), 옵디보 단독요법(316명: 옵디보 3mg/kg 2주 1회 정맥 투여), 여보이 단독요법(315명: 여보이 3mg/kg 3주 4회 정맥 투여 후 위약 2주 1회 투여)으로 치료받았다. 환자들은 병의 진행이 나타나거나 관리가 어려운 독성이 나타날 때까지 치료를 지속했다. 공통 1차 유효성 평가변수는 무진행 생존율(PFS)과 전체생존율(OS)이었고, 2차 유효성 평가변수는 무진행 생존율, 객관적 반응률(ORR), 안전성 및 내성이었다. 해당 연구의 전체생존율(OS) 평가는 계속되고 있다.
최소 18개월 동안의 추적 관찰을 통해 옵디보와 여보이 병용요법은 과거 치료받은 적이 없는 진행성 흑색종 환자를 대상으로 여보이 단독요법 대비 질병의 진행 위험을 58% 감소시켰으며(HR=0.42 [99.5% CI: 0.31-0.57; p<0.0001]), 옵디보 단독요법은 45% 감소시켰다(HR=0.55 [99.5% CI: 0.43-0.76; p<0.0001]). 최소 18개월의 추적 관찰 결과 무진행 생존기간 중간값은 옵디보와 여보이 병용요법이 11.5개월(95% CI: 8.9-16.7)이었으며, 옵디보 단독요법은 6.9개월(95% CI: 4.3-9.5), 여보이 단독요법은 2.9개월(95% CI: 2.8-3.4)이었다. 18개월 시점에 무진행 생존율은 옵디보와 여보이 병용요법이 46%(HR=0.42 [99.5% CI: 0.31-0.57; p<0.00001]), 옵디보 단독요법은 39%(HR=0.55 [99.5% CI: 0.43-0.76; p<0.00001]), 여보이는 14%로 나타났다.
객관적 반응률 역시 여보이 단독요법(19%) 대비 옵디보와 여보이 병용요법 및 옵디보 단독요법이 더 높았다(각 58% 및 44%, p<0.0001). 병용요법으로 치료받은 환자 중 38명(12%)이 완전반응, 143명(46%)이 부분반응을 보였고, 옵디보 단독요법으로 치료받은 환자 중 31명(10%)이 완전반응, 107명(34%)이 부분반응을 보인 반면 여보이 단독요법으로 치료받은 환자 중 완전반응과 부분반응이 나타난 환자는 각각 7명(2%), 53명(17%)이었다. 반응지속기간 중간값은 옵디보와 여보이 병용요법의 경우 도달하지 않았고 옵디보 단독요법은 22.3개월, 여보이 단독요법은 14.4개월이었다. 해당 연구에서는 종양 크기 변화도 관찰됐는데, 종양 크기 감소 중간값은 옵디보와 여보이 병용요법이 51.9%, 옵디보 단독요법이 34.5%였으며 여보이 단독요법은 5.9%였다.
기존에 계획된 연구의 일환으로 CheckMate-067 임상연구 데이터를 기술적으로 분석한 결과, 옵디보 단독요법 대비 옵디보와 여보이 병용요법의 PFS는 종양의 PD-L1 발현 정도가 낮은 환자에서만 더 우월했다. 전체반응률은 PD-L1 발현 정도와 관계없이 옵디보 단독요법 대비 옵디보와 여보이 병용요법이 더 높았다. 또한, 옵디보와 여보이 병용요법과 옵디보 단독요법의 효과는 BRAF 변이 상태와 관계없이 확인됐다.
더 장기적인 추적 관찰 결과 CheckMate-067의 옵디보와 여보이 병용요법의 안전성은 해당 병용요법에 대해 기존에 발표된 연구와 일치했으며, 대부분의 치료와 관련된 이상반응은 면역조절요법을 통해 관리됐다. 3-4 등급의 치료와 관련된 이상반응은 옵디보 단독요법(19.8%)과 여보이 단독요법(27%) 대비 병용요법(56.5%)에서 더 빈번하게 나타났다. 모든 등급에서 치료와 관련된 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 병용요법이 38.7%, 옵디보 단독요법이 10.5%, 여보이 단독요법은 15.4%였다. 옵디보와 여보이 병용요법으로 치료받은 환자에서 치료와 관련된 사망은 없었다. 모든 등급에서 흔하게 발생한 옵디보와 여보이 병용요법 및 여보이 단독요법의 치료와 관련된 선택 이상반응으로는 ALT 수치 증가(17.9% vs. 3.9%), AST 수치 증가(15.7% vs. 3.9%), 설사(45.4% vs. 33.8%), 대장염(11.5% vs. 11.3%), 발진(28.4% vs. 21.2%), 가려움증(35.1% vs. 36.3%), 갑상선 기능 저하(16% vs. 4.5%), 갑상선 기능 항진(10.2% vs. 1%), 크레아티닌 수치 증가(4.2% vs. 1.6%), 폐장염(6.7% vs. 1.6%)등이 있었다.
CheckMate-069는?
CheckMate-069에서는 과거 치료받은 적이 없는 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자 142명을 대상으로 옵디보와 여보이 병용요법(95명)과 여보이 단독요법(47명)을 비교한 이중맹검, 무작위 2상 임상연구이다. 해당 연구에는 BRAF 야생형 및 BRAF V600 변이 양성 흑색종 환자가 포함됐으며, 무작위 배정된 환자들은 BRAF 변이 상태에 따라 구분됐다. 1차 유효성 평가변수는 BRAF 야생형 환자의 객관적 반응률(ORR)이었다. 2차 유효성 평가변수는 BRAF 야생형 환자의 무진행 생존율(PFS), BRAF V600 변이 양성 환자의 객관적 반응률, 안전성이었다. 전체생존율(OS)은 탐색적 평가변수였다.
최소 2년 동안의 추적 관찰 사후분석 결과, 치료와 관련된 이상반응으로 옵디보와 여보이 병용요법 치료를 중단한 환자(35명)의 전체생존율 및 반응률은 전체 환자군과 일치했다. 2년 시점에 이상반응으로 옵디보와 여보이 병용요법 치료를 중단한 환자는 71%였다. 전체 환자군에 대한 기존의 탐색적 분석에서 2년 시점 전체생존율은 옵디보와 여보이 병용요법이 64%, 여보이 단독요법이 54%였다(HR=0.74 [95% CI: 0.43-1.26]).
전체 환자군과 이상반응으로 옵디보와 여보이 병용요법 치료를 중단한 환자군은 무진행 생존기간 중간값에 도달하지 않았고, 사후분석 결과 치료와 관련된 이상반응으로 옵디보와 여보이 병용요법 치료를 중단한 환자의 2년 무진행 생존율은 52%였다(95% CI: NR; 7.03-NR). 기존 탐색적 분석에서 2년 시점의 무진행 생존율은 병용요법이 51%(95% CI: NR; 7.36-NR), 여보이 단독요법이 12%였다.
옵디보와 여보이 병용요법을 중단한 환자군의 객관적 반응률은 66%였고(95% CI:48-81), 20%가 완전반응을 보였다. 기존 탐색적 분석에서 객관적 반응률은 59%(95% CI:48-69)였고 22%에서 완전반응이 나타났다. 두 환자군 모두에서 반응지속기간 중간값에 도달하지 않았고, 전체 환자군의 80%, 이상반응으로 병용요법 치료를 중단한 환자군의 74%에서 지속적 반응이 나타났다. 또한, 탐색적 결과에서 옵디보와 여보이 병용요법을 중단한 환자군의 종양 크기 감소 중간값은 69%로 나타났다.
치료 중단으로 이어진 전체 치료와 관련된 이상반응 비율은 기존에 발표된 CheckMate-069 임상연구 결과와 일치했다. 옵디보와 여보이 병용요법에서 가장 흔하게 발생한 치료와 관련된 선택 이상반응은 발진(43%), 가려움증(40%), 설사(45%), 대장염(18%), ALT 수치 증가(26%), 갑상선 기능 저하증(17%), 뇌하수체염(13%), 폐장염(10%), 크레아티닌 수치 증가(2%) 등이 있었다.
진행성 흑색종이란?
흑색종은 피부암의 한 종류로 피부의 색소를 생성하는 세포(멜라노사이트)가 통제 불가능하게 자라는 암종이다. 이 중 전이성 흑색종은 가장 치명적인데, 암이 피부 표면을 넘어 림프절, 폐, 뇌 또는 신체 다른 장기로 전이되는 경우에 발생한다. 흑색종은 조기에 치료를 받으면 대부분 치료가 가능하지만 말기에는 평균 5년 생존율이 15~20%다.
Reference
