한국오노약품공업(대표이사: 이토 쿠니히코)과 한국BMS제약(대표이사: 박혜선)은 지난 10월 7일부터 11일까지 덴마크 코펜하겐에서 열린 2016년 유럽종양학회(ESMO) 연례회의에서 진행성 비소세포폐암과 방광암에 대한 옵디보의 새로운 임상시험 결과를 발표했다고 밝혔다. 이번에 발표된 임상연구 CheckMate-017/057에 따르면, 옵디보는 진행성 비소세포폐암 환자군에서 기존 화학치료제인 도세탁셀 대비 반응지속기간을 연장시켰다. 또한 CheckMate-275에서는 옵디보를 투여한 전이성 요로상피암 환자군에서 우수한 객관적 반응률을 보였다. 특히, 옵디보는 비소세포폐암과 진행성 요로상피암 환자군을 대상으로 한 두 임상 연구에서 PD-L1 발현과 관계없이 지속적인 반응을 보인 것으로 나타났다.
이번 유럽종양학회 연례회의에서 발표된 임상시험은 최소 2년의 장기 추적 결과로, 백금기반 화학요법으로 치료 받는 도중이나 그 이후에도 병이 진행된 비소세포폐암 환자를 대상으로 옵디보의 효과를 평가한 공개, 무작위 3상 임상시험 CheckMate-057과 CheckMate-017이다. 최소 2년간 추적 관찰한 결과, 옵디보는 도세탁셀 대비 반응지속기간을 연장했다. 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 CheckMate-057에서 반응지속기간 중간값은 옵디보가 17.2개월(95% CI: 8.4, NE), 도세탁셀이 5.6개월(95% CI: 4.4, 6.9)이었고, 편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 CheckMate-017의 경우 옵디보가 25.2개월(95% CI: 9.8, 30.4), 도세탁셀이 8.4개월(95% CI: 8.4, NE)이었다.
CheckMate-057에서 옵디보의 반응지속기간 중간값은 PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서 17.2개월(95% CI: 8.4, NE)이었는데, PD-L1 발현율 1% 미만인 환자의 경우 18.3개월(95% CI: 5.5, NE)인 것으로 나타났다. CheckMate-057과 CheckMate-017 모두 PD-L1 발현과 관계없이 지속적인 반응을 보였는데, 특히 CheckMate-057에서 완전반응을 보인 4명의 환자 중 1명은 PD-L1 발현율이 1% 미만인 것으로 나타났다.
CheckMate-057과 CheckMate-017에서 새롭게 확인된 안전성 정보는 없었다. 2년 간의 추적 관찰 기간 동안 지속적으로 약이 투여되었음에도 불구하고 치료 관련 사망사례가 발생하지 않았다. 새로운 이상반응은 1년의 추가 추적 관찰 기간 동안 418명의 환자 중 11명에게서 나타났다.
독일 그로스한스도르프 병원(the Hospital Grosshansdorf)의 흉부종양과장 마틴 렉(Martin Reck) 박사는 “옵디보는 치료 받은 적이 있는 비소세포폐암 환자에서 도세탁셀 대비, 계속해서 우월한 생존 효과와 지속적인 반응의 가능성을 보였다. 이는 편평과 비편평 비소세포폐암에 관계없이 나타났다”며 “특히 옵디보의 반응지속기간 중간값은 도세탁셀 대비 3배였다”고 말했다.
CheckMate-057에서는 환자 보고 결과(Patient-Reported Outcomes)도 발표됐다. 옵디보는 도세탁셀 대비 건강과 관련된 삶의 질과 증상 관리, 건강 상태 유지에 있어서 더 나은 효과를 보였다. 이는 시각적 통증척도(Visual Analog Scale, VAS) 국제적으로 표준화 된 건강상태 측정도구인 EQ-5D(EuroQoL-5 Dimensions, 운동능력, 자기관리, 일상활동 등 5개 차원으로 구성)와 폐암증상지표(Lung Cancer Symptom Score, LCSS)를 통해 측정됐다.
BMS의 폐와 두경부 개발 부문 총괄(Development Lead, Lung and Head & Neck) 닉 보트우드(Nick Botwood)박사는 “CheckMate-057과 CheckMate-017의 새로운 결과를 통해 비소세포폐암 2차 치료제의 표준으로서 옵디보의 지속적인 생존 효과를 확인했다. 게다가, CheckMate-057의 환자 보고 결과는 옵디보가 화학치료제 대비 환자의 전반적인 건강 상태를 개선한다는 것을 보여준다. 이전에 치료 받은 적이 있는 비소세포폐암은 치료가 어려운 암으로, 이번 임상시험 결과가 2차 비소세포폐암에 있어 옵디보의 효용을 의학계에 지속적으로 알리는 중요한 데이터가 될 것”이라고 전했다. 1
또한 백금기반 화학요법으로 치료를 받은 후에도 병이 진행하거나 재발한, 수술이 불가능하거나 전이성인 요로상피암 환자 270명을 대상으로 옵디보의 효과와 안전성을 평가한 2상 임상시험 CheckMate-275의 새로운 결과도 발표됐다. 옵디보는 전이성 요로상피암 환자에서 PD-L1 발현과 관계없이 19.6%(95% CI: 15.0-24.9)의 객관적 반응률(1차 유효성 평가변수)을 보였다. PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자에서 객관적 반응률은 23.8%(95% CI: 16.5-32.3), 1% 미만 환자에서는 16.1%(95% CI: 10.5-23.1)였다. 또, PD-L1 발현율이 5% 이상인 환자의 객관적 반응률은 28.4%(95% CI: 18.9-39.5), 5% 미만 환자는 15.8%(95% CI: 10.8-21.8)였다. 최소 6개월의 추적 관찰 결과, 환자의 77%에서 지속적인 반응이 나타났으며 반응기간 중간값은 도달하지 않았다. 해당 연구에서 옵디보의 안전성 프로파일은 다른 암종에서의 결과와 동일했다.
미국 마운트 사이나이 아이칸 의과대학(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)의 의학 교수이자 티시 암 연구소(The Tisch Cancer Institute) 비뇨생식기 종양 부문 책임자인 매튜 갈스키(Matthew Galsky) 박사는 “백금 기반의 화학치료에도 불구하고 전이성 요로상피암이 진행된 환자의 예후는 좋지 않고, 치료옵션도 극히 제한적”이라며 “옵디보는 CheckMate-275를 통해 PD-L1 발현과 관계없이 빠르고 지속적인 반응을 보인다는 것을 확인했다. 이는 옵디보가 진행성 방광암의 새로운 치료옵션으로 자리할 가능성을 보여주는 새롭고 긍정적인 결과라고 할 수 있다”고 전했다. 2
한편 옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 항체 면역항암제로, 2016년 4월 1일 국내 최초로, PD-L1 발현여부와 관계 없이 이전 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제 및 BRAFV600E 야생형인 악성 흑색종 1차 치료제로 식약처의 허가를 받았다. 2015년에 비소세포폐암, 2016년에 방광암과 두경부암에 대해 미국 FDA로부터 획기적 치료제로 지정된 바 있다. 미국과 유럽에서 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암 치료제로 허가 받았으며 미국에서는 호지킨 림프종 치료제로도 사용된다.3,4,5,6,7,8, 국내에서는 아직 방광암 치료제로 허가 받지 않았다.
reference
1. BMS. Press Release. Opdivo (nivolumab) Shows Durable Response in Longest Follow-up for a PD-1 Inhibitor in Previously Treated Advanced Non-Small Lung Cancer
2. BMS. Press Release. Results From CheckMate-275 Validate Further Study of Opdivo (nivolumab) in Patients With Advanced Form of Bladder Cancer
3. FDA. News Release. Availble at <http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm466413.htm> Accessed Oct. 10, 2016
4. FDA. News Release. Availble at <http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm436534.htm> Accessed Oct. 10, 2016
5. FDA. Available at < http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm> Accessed Oct. 10, 2016
6. ONO. What’s New. Available at <https://www.ono.co.jp/eng/news/pdf/sm_cn150722_01.pdf> Accessed Oct. 10, 2016
7. BMS Press Releases. Available at <http://news.bms.com/press-release/european-commission-approves-bristol-myers-squibbs-opdivo-nivolumab-previously-treated> Accessed Oct. 10, 2016
8. BMS Press Releases. Available at <http://news.bms.com/press-release/bristolmyers/bristol-myers-squibb-announces-top-line-results-checkmate-026-phase-3-stu> Accessed Oct. 10, 2016
